2024年诊治指南微小残留病疗效标准部分解读

MM资料室

原标题：《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》微小残留病疗效标准部分解读

原文购自：中华内科杂志



过去十余年来，微小残留病（minimal/measurable residual disease，MRD）检测在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者诊治方面发挥着越来越重要的作用。MRD检测不仅被用来评估疗效、预测预后，而且被用于指导个体化治疗；美国食品和药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会决定可将MRD作为无疾病进展生存（PFS）和总体生存（OS）的替代终点，用于MM新药的快速审批。然而，与急性白血病不一致的是，MM患者的MRD检测方法除包括二代流式细胞术（NGF）、二代测序（NGS）、质谱法（MS）等用于骨髓和/或外周血MRD检测的技术外，还包括 18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT和MRI用于髓外病变MRD的检测；多种检测技术的联合应用可能不仅有助于提升MRD检测的敏感性和特异性，而且还有助于提升MRD预测预后的阳性预测值和阴性预测值。然而，关于MM患者MRD检测和指导临床指导方面的价值还有诸多问题值得深入思考和解决。

因此，本文对《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》中的微小残留病疗效标准部分进行解读。


一、MM患者MRD细胞表面治疗相关靶抗原的检测

迄今为止，达雷妥尤单抗和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）等免疫治疗技术的进展，极大改善难治/复发MM患者的疗效和预后。CAR-T细胞针对的抗原包括CD38、CD138、CD56、BCMA、GPRC5D、NY-ESO-1、CD44同种型变异体6（CD44v6）、CD70、NKG2DL以及信号淋巴细胞激活分子F7等；部分学者发现表达CD19的骨髓瘤干细胞同时具备自我更新和耐药的生物学特性，针对CD19的CAR-T细胞也被用于MM患者的治疗。总之，检测残留MM细胞上具有治疗价值或具有耐药和/或免疫逃逸特征的靶抗原，对于在MRD阶段清除MM细胞改善预后至关重要。此外，针对骨髓瘤细胞治疗的新靶点研发仍是该领域亟待解决的问题。由于肿瘤细胞表面抗原成为免疫治疗靶点，流式细胞术检测需要考虑带来的影响，需要选择抗体结合域无交叉的流式荧光抗体。


二、MM患者MRD的检测时间点

笔者综合现有文献认为MM患者MRD评估的时间点如下：

初次获得完全缓解（CR）、4~6个疗程诱导治疗结束后、自体造血干细胞移植（ASCT）之前、移植后第100天和第365天，移植后维持治疗期间每6个月评估1次MRD。MM患者MRD转阴后的任何时间点都可能出现转阳，并预警疾病复发。

关于MM患者MRD检测的时间点，笔者认为除了前面讨论的时间以外：

（1）当临床研究中医生考虑以MRD状态作为改变治疗方案或停止治疗时，应该评估患者的MRD状态；

（2）从具体临床实践的角度考虑，医生怀疑患者疾病进展时需要评估MRD细胞上潜在的治疗靶点抗原的表达情况，以便为选择合适的治疗提供生物学依据。

尽管2020年美国FDA制定的指南中推荐仅对获得CR的MM患者进行MRD检测，但在CASSIOPEIA研究中作者发现MM患者巩固治疗后的CR率和MRD阴性率（阈值为10[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]^ -5）分别为39%和64%；在GMMGGHD7研究中，巩固治疗后患者的CR率和MRD阴性率（阈值为10[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]^ -5）分别为24%和50%；部分学者认为产生上述差异的原因是因为确定CR需要评估骨髓、尿标本和血清游离轻链等资料，其中任何一个资料的缺失将导致患者的治疗反应被定义为获得非常好的部分缓解（VGPR），这将导致MRD阴性率被低估。然而，MRD阴性与长期PFS和OS的关系已是不争的事实。因此，部分学者主张对于获得VGPR的患者进行MRD评估。遗憾的是，关于MM患者MRD检测的最佳时间点尚需大量临床研究去证实。


三、MM患者MRD检测的标本选择

利用MFC和NGS检测MM患者MRD需采集骨髓，建议使用第1管骨髓，后续采集的骨髓易被血液稀释，可因细胞数量不足导致假阴性。然而，MM细胞在骨髓中的灶性分布会降低MRD检测敏感性；髓外病变也是导致假阴性的原因之一。尽管利用外周血检测MRD简便易行，且初诊时评估外周血循环中的骨髓瘤细胞能很好地预测患者的预后，但检测外周血MRD的阳性率和敏感性显著低于骨髓。部分学者发现利用MS检测外周血M蛋白亦可评估MRD，该方法可连续采样，以指导最佳的个性化治疗。与急性白血病患者不同，MM患者容易出现髓外病变，而髓外病变组织的MRD评估需采用全身成像技术，包括PET-CT和MRI等。未来3~5年内的工作应该关注如何建立MRD检测新技术，力争实现外周血标本替代骨髓用于MRD检测。


四、MRD可以作为临床试验的替代终点

国内外学者认为MRD可能是MM患者新药临床试验最具潜力的替代终点，如果将MRD作为替代终点需满足如下条件：

（1）MRD较传统的CR能更好地预测生存；

（2）MRD既用于适合移植和非适合移植的患者生存预测，又能用于难治/复发患者的生存预测；

（3）不同实验室技术人员应用不同方法检测的MRD应具有可重复性；

（4）MRD的水平应与治疗后的生存密切相关；

（5）MRD既能预测标危患者的预后，又能预测高危患者的预后。令人欣喜的是，最近的研究和一项荟萃分析显示MRD可以满足上述条件，并可替代PFS和OS作为临床试验的观察终点。

2024年4月12日，美国FDA肿瘤药物专家委员会以12票全票通过决定，可将MRD作为加速MM药物批准的替代观察终点；该项审批极有可能加速MM药物的研发。必须指出的是，将MRD作为MM新药试验替代终点的前提是实验室内部以及不同中心实验室之间的良好质控。


五、MRD指导的个体化治疗能否为“治愈MM”提供新契机

MRD指导的个体化治疗已经被广泛用于急性白血病患者的治疗，不仅用于移植适应证以及供者的选择，而且被用于移植后MRD指导的抢先治疗，极大改善了这些患者的临床预后。近年来，部分学者陆续报道了MRD指导的MM个体化治疗，包括强化治疗、减低剂量治疗以及停药等。

2022年美国血液学年会上报道的一项研究入组了38例患者，这些患者中位年龄66岁（范围40~85岁），其中15例初诊时为高危患者，26例患者接受了ASCT；中位治疗时间为42个月（范围12~90个月）；停药的标准是：患者维持治疗1年以上，应用NGF或NGS检测MRD持续阴性（阈值为10^-5）的CR。结果随访期间仅5例患者MRD转阳。尽管需要长期随访，但该研究提示了MRD指导的MM患者治疗后停药的可能性和可行性。在MANHATTAN非随机临床试验中，29例NDMM接受达雷妥尤单抗/卡非佐米/来那度胺/地塞米松（Dara-KRD）诱导结束时达到MRD阴性的患者中有24例（82.7%）接受早期ASCT，这些患者的1年PFS率和OS率分别为98%和100%。该研究提示诱导治疗结束后达到MRD阴性的MM患者，进行ASCT几乎没有额外的益处，可以选择继续药物维持治疗。

在一项多中心研究中，San-Miguel等学者发现MM患者接受达雷妥尤单抗为主的方案治疗后MRD持续阴性（定义为骨髓MRD阴性≥6个月或≥12个月）代表更深程度的疾病缓解状态，且预示着更长期的PFS。总之，MRD指导的MM患者停药以及MRD持续阴性与更长PFS密切相关的临床研究结果提示：新药治疗联合ASCT+MRD持续阴性极有可能预示着部分患者可获得疾病长期控制和停药。当然，治愈MM还有漫长的路要走。


六、MM患者MRD检测和应用方面存在的问题及可能的对策

尽管MRD评估在MM治疗过程中发挥越来越重要的作用，但国内外学者尚未就MRD监测的所有问题达成共识，例如：

（1）是否需要进一步提升MM患者MRD检测的敏感性和特异性？如果需要，如何提升？

（2）对于合并髓外病变的MM患者而言，NGF或NGS联合影像学技术评估MRD是否优于单用NGF或NGS？

（3）如何开展前瞻性、多中心临床研究以便获得更多的循证医学证据，为MRD指导的分层治疗提供强有力的支持？

预计今后的临床常规诊治工作中，MRD作为MM患者疗效评估、预警预后以及指导治疗的、可动态评估的生物学标志物，将被更好地与各种治疗手段相结合，为患者的治愈提供可行的路径。