多发性骨髓瘤疗效评估与微小残留病监测中国指南（2024年）

MM资料室

本文来源：中华血液学杂志

准确的疗效评估对于多发性骨髓瘤（MM）调整治疗方案和判断预后均至关重要。骨髓瘤细胞灶性分布的特点给MM的疗效评估带来了一定难度。传统疗效评估主要依据血清和尿液中的M蛋白水平、骨髓中的浆细胞比例及髓外浆细胞瘤的大小。随着新药的应用，越来越多的患者能够达到深度缓解。因此，微小残留病（MRD）检测在MM疗效评估中的地位愈加重要。多参数流式细胞术（MFC）、新一代测序（NGS）、PET-CT等技术均为检测MRD的良好手段，然而上述技术均有局限性，需要进一步标准化。MRD检测方法及其结果对治疗的指导意义尚需进一步确认。当前，国内各临床中心疗效评估尚不规范。为解决这一问题，中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会和中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会组织相关专家制定了本指南。

一、传统疗效评估体系

当前MM的疗效评估主要遵循国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准。

（一）检测内容

1．血液和尿液中M蛋白相关检测：

血清/尿蛋白电泳（PEP）、血/尿免疫固定电泳（IFE）、血清游离轻链、24 h尿M蛋白定量。上述检测方法均能用于检测M蛋白，且各有优缺点，在临床应用中建议综合使用上述方法进行M蛋白的定性和定量分析（ 表1 ）。



2．MM肿瘤细胞数量相关检测：

在MM疗效评估中，对于可能达到完全缓解（CR）的患者需进行骨髓检查。如果患者同时进行骨髓涂片和骨髓活检，应以两者中较高的数值确定骨髓中浆细胞的比例。利用免疫组化技术、流式细胞术及NGS可判断浆细胞是否为克隆性。

3．影像学检查：

包括PET-CT、CT和MRI扫描，可测量肿块大小，计算病灶最大垂直直径乘积之和（SPD）。对于有皮肤受累的患者，可直接用尺子测量皮肤肿块的大小。

（二）检测时间点

诱导治疗期间，推荐每周期评估疗效。启动新治疗后第1年建议每周期评估疗效，之后每2个周期评估疗效。血、尿M蛋白均可测量的患者，每次疗效评估均需对两者进行检测；只有一项可测量的患者，后续疗效评估中仅需检测相应M蛋白。对于血或尿M蛋白可测量的患者，不需要常规检测血清游离轻链。除非是仅有骨髓浆细胞作为可测量指标的不分泌患者，否则只需要在确认是否达到CR时复查骨髓。疗效评估不需要影像学复查骨骼，但临床实践中推荐每年复查一次。

（三）评估过程

1．确定评估指标：

可测量指标的定义是满足以下任一条件：血清M蛋白浓度≥10 g/L；尿M蛋白≥200 mg/24 h；血清游离轻链比值异常，且受累轻链浓度≥100 mg/L。若血清M蛋白和尿M蛋白均可测量，则应同时使用这两个指标进行疗效评估，疗效的判断以两者中改善程度较低者为准。只有一项可测量的患者，后续疗效评估中仅根据相应M蛋白评估，但需确定是否达到非常好的部分缓解（VGPR）或CR时，要求两者均符合相应要求。只有在血清M蛋白和尿M蛋白均无法评估的情况下才用血清游离轻链差值进行评估。如果上述三个指标均无法测量，但基线时浆细胞比例≥30%，可以根据浆细胞比例的变化评估疗效。对于有可测量指标的患者，在评估疗效的过程中无需考虑骨髓浆细胞比例，除非在判断是否达到CR时。如果基线时存在长径≥ 2 cm的浆细胞瘤，后续每次疗效评估中均需监测浆细胞瘤的状况，但无需在每个治疗周期进行影像学检查，通常每2~4个疗程评估一次即可。

2．疗效评估的具体内容：

见表2 。



3．传统疗效评估注意事项

（1）在判断治疗效果时，应选择距开始治疗时间最近的时间点作为基准。判断疾病是否进展时，则应选择治疗后达到最佳疗效的时间点作为基准。若血清或尿液的峰值浓度过低，无法进行准确测量，应被记录为0，作为跟踪疾病后续进展的基准。

（2）评估部分缓解（PR）或微小缓解（MR），则患者必须在研究开始时（即基线时）有可测量的指标。对于基线时没有可测量指标的患者，仅评估是否达到CR或是否进展。

（3）在IgA型或IgD型MM中，也可使用免疫比浊法检测IgA/IgD的含量，以此替代血清M蛋白的测定，但必须确保检测前后的方法保持一致。对于初诊时显示出两条单克隆蛋白带的患者，应通过计算两个峰的总和确定M蛋白的量。

（4）24 h尿M蛋白检测是疗效评估的重要组成部分。不推荐用随机或24 h尿液样本检测Kappa和Lambda轻链水平替代标准的24 h尿M蛋白检测。

（5）基线时记录的软组织浆细胞瘤需要持续监测，如果不进行监测，患者将被视为无法评估。

（6）对于表现为完整球蛋白型的MM，若发现血清游离轻链显著升高，应注意是否发生了表现为轻链逃逸的疾病进展。

（7）为减少疗效评估的误差，应在调整治疗方案前对除骨髓检查、影像学外的其他指标进行至少两次连续评估，两次评估的具体间隔时间无特殊要求。需要获取两份独立样本，测试结果不能仅基于单个样本的拆分。如果只有一次评估结果，该评估应被视为"不确定"。对于疗效较前次下降但尚未达到疾病进展的患者，应继续处于已确认的最佳缓解状态，而不应转移至较低的缓解类别。在评估过程中，如果有多个指标可以评估缓解程度，应选择最低缓解程度的指标作为标准。

（8）对于之前被判定为已达到CR的患者，仅凭IFE阳性结果不应判断为疾病进展，应该判断为缓解后复发。在计算至疾病进展时间（TTP）和无进展生存（PFS）期时，已达到CR且MRD检测结果阴性的患者也应按照疾病进展的标准进行。另外，针对CR后复发或MRD复发，其标准仅适用于计算无病生存（DFS）期。

（9）如果血清或尿IFE结果显示与既往不同的轻链和（或）重链阳性结果，需注意排除免疫重建寡克隆条带的可能，注意与疾病复发鉴别。此外还要注意治疗性单抗的影响。

（10）除非怀疑疾病进展，在评估疗效时不需要常规进行骨骼检查。

二、MRD检测的应用

（一）MRD检测方法

目前用于检测MRD的技术包括MFC、NGS、影像学技术、蛋白质谱技术（MS）等，上述技术各有优缺点。

1．MFC：

MFC在MRD检测领域应用广泛。欧洲EuroFlow联盟已对新一代MFC（NGF）进行了标准化处理，采用了一种经典方案，第一管包括CD45/CD138/CD38/CD56/CD19/CD27/CyIgκ/CyIgλ，第二管包括CD45/CD138/CD38/CD56/CD19/CD27/CD117/CD81。每个检测至少获取5×10^ 6个细胞，总共至少获取10 ^7个细胞，以确保检测的灵敏度达到2×10^-6。值得注意的是，使用多表位抗体针对CD38可以避免在使用CD38单克隆抗体治疗后出现假阴性结果。MSKCC采用了一种包含10个参数的单管方案，该方案包括CD45/CD138/CD38/CD56/CD19/CD27/CD117/CD81/CyIgκ/CyIgλ，至少采集3×10^ 6个细胞，使得检测的灵敏度达到了6×10^ -6。推荐将MFC作为当前MRD检测的常规方法，并将MRD阴性定义为瘤细胞比例小于1×10^ -5。

2．NGS：

NGS通过对浆细胞Ig基因重排VDJ片段的识别和量化来实现，需以患者治疗前的标本作为对照。NGS MRD检测的灵敏度在复查时与送检的DNA量有关，在送检20 μgDNA的情况下（相当于约3×10^ 6个有核细胞），NGS检测MRD的灵敏度可达1×10^ -6。多项研究表明，在同等灵敏度下，NGF与NGS的检测结果一致性超过80%。

3．影像学：

影像学的价值主要表现在两个方面：首先，能够协助评估髓外浆细胞瘤的情况。其次，影像学的缓解是对骨髓MRD结果的有益补充。PET-CT是检测MRD相关研究中使用最多的影像学方法。确定基线PET-CT阳性病灶的标准是骨内存在局灶性摄取增高区域，无论是否伴有CT发现的任何潜在病灶，且病灶至少连续出现在两个层面上。一旦通过NGF或NGS检测到MRD阴性，应进行影像学检查。多项研究显示，如果骨髓和PET-CT检测均显示MRD阴性，患者的预后最佳。

（二）MRD评估的具体内容

MRD评估的具体内容见 表3 。



（三）MRD评估的注意事项

1．样本采集：

针对骨髓NGF标本，建议使用抽吸的第一管标本进行送检。样本至少2 ml以确保采集到足够的细胞，但样本量不应超过4~5 ml，以免过度稀释。若第一管标本难以获得，建议调整穿刺位置再取。MFC可以通过观察有核细胞成分的分布评估标本质量。

2．检测手段：

较高灵敏度（10^ -5或10^ -6）检测方法判断的MRD阴性者预后优于较低灵敏度检测方法判断的MRD阴性者。如果报告持续的MRD阴性状态，应该注明使用的方法（如持续NGF MRD阴性、持续NGS MRD阴性）。

3．检测时间点：

目前，MRD检测时间尚无统一标准。处于CR状态的患者进行MRD检测，能够提供最佳的预后价值。推荐在诱导治疗后、自体造血干细胞移植后3个月、巩固治疗后及维持治疗期间进行MRD检测。

4．MRD临床指导意义：

MRD阴性是MM最重要的动态预后指标。2024年FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议决定将MRD作为MM临床试验加速批准的替代终点。然而MM目前仍被视为不可治愈的疾病，MRD阴性并不能阻止疾病复发。关于如何利用MRD指导MM治疗，目前尚无明确的推荐或共识。

在MM治疗过程中，运用统一的标准评价疗效对于指导治疗、判断预后及解读不同研究的结果均极为重要。由于疾病本身的特性，MM的疗效判断较其他肿瘤更为复杂。常规的疗效评估主要基于血清和尿液中M蛋白的测定，并结合骨髓中浆细胞数量及全身影像学情况，上述因素共同构成了MM疗效判断的基础。尽管MRD的预后意义已被广泛认可，但其在临床上的具体指导作用尚无明确共识。

（执笔：安刚、李剑、邓书会）

参与指南制定与讨论的专家（以专家所在单位拼音首字母排序）：北京大学第一医院（董玉君）；北京大学人民医院（路瑾）；北京协和医院（李剑、庄俊玲）；福建医科大学附属协和医院（许贞书）；复旦大学附属中山医院（刘澎）；广东省人民医院（钟立业）；广西医科大学第一附属医院（罗军）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军、贡铁军）；海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）（杜鹃）；河南省肿瘤医院（房佰俊）；华中科技大学同济医院（李春蕊）；华中科技大学协和医院（孙春艳）；吉林大学白求恩第一医院（靳凤艳）；空军军医大学西京医院（高广勋）；南昌大学第一附属医院（李菲）；南方医科大学南方医院（魏永强）；南京大学医学院附属鼓楼医院（陈兵）；南京医科大学第一附属医院（陈丽娟）；青岛大学附属医院（王伟）；青岛市市立医院（钟玉萍）；山东大学齐鲁医院（王鲁群）；上海交通大学医学院附属仁济医院（侯健）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（糜坚青、阎骅）；首都医科大学附属北京朝阳医院（陈文明）；首都医科大学附属北京积水潭医院（鲍立）；四川大学华西医院（张丽）；苏州大学附属第一医院（傅琤琤）；天津医科大学肿瘤医院（王亚非）；天津医科大学总医院（付蓉）；同济大学附属东方医院（施菊妹）；同济大学附属上海市第四人民医院（傅卫军）；温州医科大学附属第一医院（江松福）；西北大学附属医院/西安市第三医院（陈协群）；徐州医科大学附属医院（李振宇）；浙江大学医学院附属第一医院（蔡真）；中国医学科学院血液病医院（安刚、王慧君、徐燕、邓书会、邱录贵）；中南大学肿瘤研究所（周文）；中山大学肿瘤防治中心（夏忠军、王华）