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本帖最后由 MM资料室 于 2019-8-16 11:51 编辑
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞系异常增生的恶性疾病,其能产生异常的单克隆免疫球蛋白,引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。MM占所有肿瘤的1%,在血液系统肿瘤中占第二位,诊断时中位年龄约70岁,发病率与人种相关,黑人发病率最高,亚洲人群较低。随着更新、更有效治疗方案的应用,MM的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。
肾脏受累常见,根据肾损伤定义的不同,MM患者初诊或在病程的不同时期,发生肾损伤的比例为20%~50%,其中约半数肾功能可完全逆转,而其余可能演化为不同程度的肾功能不全,约2%~12%MM患者需要肾脏替代治疗。虽然目前国内外已有多个MM的诊疗指南,但国内尚缺乏规范的、系统的MM肾损伤的诊断与治疗方案。近年来国际上陆续发表、更新的MM指南中,以国际骨髓瘤工作组(IMWG)和英国血液病学会标准委员会指定的指南/推荐较多涉及MM肾损伤的内容,本协作组在借鉴上述指南并参考美国国家综合癌症网络(NCCN) 的骨髓瘤诊疗指南的基础上,结合国内临床实践,制定了本共识。
一、疾病概述
MM肾损伤以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力,到达远端肾小管的轻链,在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白(THP)形成管型,阻塞远端小管,其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白,围绕以炎性细胞及多核巨细胞;同时,轻链对近曲小管细胞有直接毒性,可致成人获得性范可尼综合征。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM患者肾损伤。据文献报道,肾小球损害如单克隆免疫球蛋白沉积病和轻链型肾淀粉样变分别占MM肾脏病理类型的22%和21%,值得注意的是,肾活检显示少数患者肾损伤病因与MM无关。
二、疾病诊断
(一)主要临床表现
MM肾损伤常见,有时为MM的首发表现。
1.慢性肾脏病(CKD):
尿中长期排出轻链可致慢性肾小管功能损害,出现尿浓缩及酸化功能障碍,严重者可发生范可尼综合征,骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的CKD。近半数MM患者就诊时已存在肾功能不全,贫血出现早,与肾功能受损程度不成比例,多无高血压,双肾体积一般无明显缩小。蛋白尿发生率60%~90%,较少伴血尿,部分患者尿常规蛋白阴性或少量,但24 h定量为中、大量尿蛋白(轻链蛋白)。肾病综合征不常见,如发生应注意排除肾淀粉样变或单克隆免疫球蛋白沉积病。
2.急性肾损伤(AKI):
可发生在肾功能正常或慢性肾衰竭基础上,管型肾病是最常见病因,常因脱水、感染、高尿酸血症、高钙血症、药物及对比剂等诱发,病死率高。其他AKI病因还包括肿瘤细胞浸润肾实质、急性肾小管坏死、急性小管间质性肾病等。
临床上如有下述表现应考虑MM肾损伤的可能:(1)年龄>40岁不明原因肾功能不全;(2)贫血和肾功能损害程度不成正比;(3)肾病综合征无血尿、高血压,早期伴贫血和肾衰竭;(4)早期肾功能不全伴高血钙;(5)ESR明显增快,高球蛋白血症且易感染(如泌尿道、呼吸道等);(6)24 h尿蛋白(多)与尿常规蛋白(少或阴性)检测不一致。
(二)诊断检查
1.初始诊断:
(1)病史和体检;(2)血常规(WBC分类、Hb、PLT)、尿常规;(3)血尿素氮、血肌酐、血电解质(包括血钾、钠、氯、钙、磷);(4)乳酸脱氢酶;(5)血白蛋白;(6)血β2-微球蛋白;(7)血清游离轻链检测;(8)血/尿免疫球蛋白定量检测、血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳;(9)24 h尿蛋白定量;(10)骨髓检查:骨髓穿刺+活检,包括骨髓的免疫组化和/或骨髓流式细胞术;细胞遗传学检测,CD138+磁珠分选后FISH[del13、del17p13、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、1q21扩增]。
2.其他有助于诊断的检查:
(1)头颅(及其他扁平骨)X线片;(2)MRI;(3)PET-CT扫描;(4)组织活检以诊断孤立性浆细胞瘤(骨或骨外);(5)骨髓、肾脏、脂肪的淀粉样蛋白染色(刚果红染色)。
(三)MM诊断标准与分期
1.参考"中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)":
(1)有症状骨髓瘤诊断标准(满足下述条件的第1条和第2条,及第3条中的任意一项):①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤;②血清和/或尿出现单克隆M蛋白;③骨髓瘤相关表现:ⓐ靶器官损害(CRAB):校正血清钙>2.75 mmol/L,肾功能损害(肌酐清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L),贫血(Hb低于正常下限20/L或<100 g/L),溶骨性破坏(影像学检查显示1处或多处溶骨性病变);ⓑ无靶器官损害,但出现下述1项或多项指标异常:骨髓单克隆浆细胞比例≥60%,受累/非受累血清游离轻链比值≥100,MRI发现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。
(2)无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)的诊断标准(满足下述条件的第3条,及第1条和/或第2条):①血清单克隆M蛋白≥30 g/L或24 h尿轻链≥1 g; ②骨髓单克隆浆细胞比例10%~60%;③无相关器官及组织的损害(无终末器官损害,包括溶骨改变)。
2.MM分期系统:
(1)Durie-Salmon分期标准见表1。
(2)国际分期体系(ISS)分期标准和修订的国际分期体系(R-ISS)标准参见表2。
(四)MM肾损伤的诊断标准
IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为:血肌酐>176.8 mmol/L(2 mg/dl),或内生肌酐清除率(Ccr)<40 ml/min[1,8]。对肾功能平稳的慢性肾损伤MM患者,推荐基于肌酐检测并应用慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)或肾脏病饮食改良试验(MDRD)公式计算eGFR,并依据2013年KDIDO制定的CKD指南对肾损伤进行分期。对有MM AKI患者,建议使用KDIGO AKI标准进行评估。
(五)组织学诊断标准
MM肾损伤以肾小管间质为主,部分患者可累及肾小球。临床表现为典型管型肾病者,无需常规肾活检,但下述情况应考虑肾活检:(1)肾小球损害为主,伴白蛋白尿>1 g/24 h;(2)血液学平稳或缓解的MM患者发生AKI;(3)同时存在多种因素致肾衰竭,为评估肾损伤及预测肾衰竭是否可逆(表3)。
1.肾小管间质病变:
光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应为MM管型肾病特征性改变,其多见于远曲小管和集合管,管型色泽鲜亮,中有裂隙,伴肾小管上皮细胞变性、坏死或萎缩;电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成。少数情况下,骨髓单克隆浆细胞比例<10%,但肾脏病理出现大量、典型的骨髓瘤管型,有助于MM确诊。
2.肾小球病变:
(1)轻链型淀粉样变:常见于轻链型或IgD型MM中,大量淀粉样物质沉积于肾脏各部位,以肾小球病变为主。刚果红染色阳性,偏光显微镜下呈苹果绿色双折光现象,高锰酸钾处理阳性,免疫组化或免疫荧光检查AA蛋白阴性,游离轻链(κ、λ)抗体结果多为单一轻链阳性(λ型多见),电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构(直径8~10 nm),无分支、僵硬、紊乱排列。
(2)单克隆免疫球蛋白沉积病:光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化及系膜结节,肾小球、肾小管基底膜增厚,呈条带状变化,免疫荧光见游离轻链κ或λ沿肾小管基底膜和/或肾小球系膜结节沉积(κ型多见)。应注意,鉴于石蜡切片免疫组化染色易发生假阴(阳)性,疑诊该类疾病者肾穿刺后即应常规留取冰冻组织行轻链κ或λ免疫荧光检测。
三、MM肾损伤的治疗
(一)MM治疗
对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度,改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解,延长患者的无疾病进展生存期(PFS)。
1.硼替佐米为MM的基础治疗方案,是目前MM肾损伤治疗的核心,常用剂量为1.3 mg/m2,第1、4、8、11天使用,3周1个疗程,肾功能不全及透析患者无需调整剂量,由于透析会降低药物浓度,透析结束后应再给予本药,皮下或静脉使用硼替佐米是等效的。至少在治疗的第一个疗程,应同时使用大剂量地塞米松,40 mg/d(>75岁老年人减量为20 mg/d),第1~4天、第9~12天、第17~20天使用,后续疗程中可减量为40 mg/d,第1~4天使用。<65岁患者,除硼替佐米、地塞米松外,治疗方案中联用第三种药物有益于提高疗效:考虑后续行自体外周血干细胞移植者可联用环磷酰胺、阿霉素、沙利度胺或来那度胺,不考虑自体外周血干细胞移植者,可联用美法仑。依沙佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂,可用于难治性MM。
2.免疫调节剂包括沙利度胺和来那度胺。沙利度胺可有效用于MM肾损伤者,且无需剂量调整(透析时也无需增加剂量),但要注意监测高钾血症及防治深静脉血栓;来那度胺可用于轻中度的MM肾损伤者,其剂量需要根据肾功能进行调整,严重肾损伤及透析患者也可使用,但需密切监测其血液学毒性,如骨髓抑制等。
3.对各种原因无法使用硼替佐米方案的MM患者,推荐应用TCD方案(沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松)、MPT方案(美法仑、泼尼松、沙利度胺),肾功能不全者美法仑需调整剂量,拟行自体外周血干细胞移植者应避免使用美法仑。大剂量地塞米松方案(传统方案为28 d疗程中地塞米松40 mg/d,连续4 d,间隔4 d,反复3次)有助于短期内获得快速的肾脏反应,但感染、高血糖风险增加,目前倾向减少用量,尤其是肾功能受累时。
4.MM肾损伤患者可进行大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗,与无肾损伤患者比,疗效相当,但移植相关病死率较高。严重肾功能不全(GFR<30 ml/min)患者,虽可考虑大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗,但仅建议在有特别专长及资质的临床中心实施。
5.各种MM化疗药物在MM肾损伤患者中的剂量调整见表4。
(二)肾损伤治疗
1.肾损伤的初始防治:
开始MM治疗的同时予以充分水化,液体摄入≥ 3 L/d或约2 L·m-1·d-2;积极纠正肾损伤的可逆因素,如治疗高钙血症、高尿酸血症,停用肾毒性药物,发现和积极控制感染等;尿液碱化可能对管型肾病有益,但慎用于高血钙及高尿钙者;二膦酸盐类药物用于纠正高钙血症及骨病治疗,可选用帕米膦酸钠30~90 mg/月静脉使用,或唑来膦酸每月4 mg静脉使用,该类药物肾脏排泄,轻中度肾损伤减量,严重肾损伤患者(Ccr< 30 ml/min)禁用;除非有禁忌证,合并肾损伤患者应及时应用大剂量地塞米松。
2.血液净化治疗:
严重AKI和终末期肾衰竭的MM患者需要透析治疗(多选择血液透析,腹膜透析无禁忌),可减少尿毒症并发症。常规透析不能祛除血清游离轻链,如有条件建议选用高通量透析早期血液净化治疗,有助于清除部分血清游离轻链。血液透析时应避免过分超滤液体,适当给予碳酸氢钠。
目前研究支持对管型肾病所致AKI的MM患者,应用高截量透析膜如HCO1100(膜孔径为普通高通量滤器3倍,分子截留量约50 000)治疗,对祛除血清游离轻链更为有效;血浆置换治疗MM肾损伤者,有助于提高脱离透析的比例,建议用于合并高黏滞综合征或管型肾病相关AKI的MM患者。
肾移植只应用于很少数严格筛选的患者(预后良好的MM,治疗后达到平台期)。
3.肾脏疗效判断标准:
MM血液学缓解标准可参照IMWG缓解标准(2006年),肾脏疗效反应可参考IMWG标准(2014年),见表5。
多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组:
多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组:陈楠、史浩、任红、张文、王伟铭(上海交通大学医学院肾脏病研究所 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科);袁伟杰(上海交通大学医学院附属第一人民医院肾脏科);丁峰(上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏科);蒋更如(上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科);黄文彦(上海交通大学医学院附属上海市儿童医院肾脏科);郝传明(复旦大学肾脏病研究所复旦大学医学院附属华山医院肾脏科);郁胜强、梅长林(解放军肾脏病研究所上海长征医院肾脏科);路瑾(北京大学人民医院血液科)
附:
相关阅读:中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)
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