多发性骨髓瘤介绍
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以克隆浆细胞恶性增殖为特征的疾病，占所有恶性肿瘤的 1% 和血液系统恶性肿瘤的 10%，且发病率逐年上升。MM 多发于中老年人，目前尚无法彻底治愈，最常见的症状包括高钙血症、肾功能损害、贫血及骨骼损害等。MM 作为易复发的血液系统恶性肿瘤，多线复发的患者疾病进展加快，生存期明显缩短，患者治疗需求未满足。
目前指南推荐方案
国内外指南及共识推荐，对于不适合移植的患者，多药联合治疗方案中需要平衡缓解深度提高和药物毒性增加两者的关系，尽可能保证较高的生活质量并延长患者生存期。在接受多个疗程治疗达到较深缓解后，即可进入维持治疗，保证疾病长期缓解。
以往标准治疗是使用蛋白酶体抑制剂（如：硼替佐米），免疫调节剂药物（如：来那度胺）以及糖皮质激素（如：地塞米松）等三药联合方案。尽管经过初始治疗很多患者可以达到完全缓解，但最终都可能会出现疾病复发。
在这种情况下，塞利尼索（Selinexor）的出现为 MM 患者提供了一种新的治疗选择。2019 年《新英格兰杂志》发表了塞利尼索联合地塞米松针对复发难治性骨髓瘤的 STORM 研究数据，研究结果令人鼓舞。塞利尼索治疗复发难治性骨髓瘤实验中位起效时间 1 个月（ 1-14 周 ），并且不同肾功能亚组之间的有效性结果类似，包括中度、重度肾功能障碍的受试者，研究显示塞利尼索联合地塞米松可改善患者肾功能。2021 V4 版 NCCN 指南及 ESMO 指南中，针对首次复发和多次复发MM患者均推荐塞利尼索联合方案。其中对于蛋白酶体抑制剂敏感患者，塞利尼索联合硼替佐米加地塞米松作为 1 类推荐方案。
全新机制、新的选择
塞利尼索（Selinexor）是目前全球首个选择性核输出蛋白 XPO1 抑制剂，选择性作用于核输出蛋白 XPO1。而核输出蛋白 1 (XPO1) 的作用是将生物大分子从细胞核单向输出到细胞质，包括肿瘤抑制蛋白(TSPs)和 elF4E 结合的致癌蛋白 mRNA等，在健康细胞中，该过程受到严格调节，以维持细胞生长和凋亡的适当平衡。而 MM 细胞中 XPO1 会过度表达，XPO1 高表达通过调节细胞周期停滞和细胞凋亡促使肿瘤细胞逃逸，导致 MM 患者预后不良及药物耐药，给 MM 患者生存带来威胁。
临床研究数据证实塞利尼索（Selinexor）可以促进多种 MM 相关的肿瘤抑制蛋白(TSPs)留在核内，并且再激活抑癌蛋白发挥抗肿瘤作用，同时能降低胞浆内致癌蛋白水平，并且可以激活糖皮质激素受体通路，恢复激素的敏感性，从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。
2019 年 7 月，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者，2020 年 12 月，美国 FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的 MM患者。目前已有多个大型临床研究（STORM 研究、STOMP 研究、BOSTON 研究等）证明其对 RRMM 的有效性，这给临床患者带来了更多新的选择。
安全性和不良反应处理
恶心呕吐是塞利尼索最常见的非血液学不良反应，可以通过使用多种止吐剂得到缓解，通常包括预防性使用类固醇和 5-HT3 受体拮抗剂。对于恶心和呕吐风险高的患者推荐使用奥氮平和阿瑞匹坦。对于轻微的腹泻患者，可给予洛哌丁胺处理。另外血小板减少和贫血是塞利尼索的主要血液学不良反应，可通过剂量调整及使用促血小板生成素类药物配合治疗。塞利尼索无累计毒性和显著主要脏器不良反应，无 FDA 黑框警告及禁忌症，对于药物相关不良反应可通过积极对症处理和剂量调整有效管理不良事件。
总结与展望
作为全球首款且唯一一款口服型 XPO1 抑制剂，塞利尼索能够有效抑制肿瘤细胞的生长，对于多个血液肿瘤疾病极具治疗前景。目前在美国获批包括多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤适应症，有多项治疗血液肿瘤的方案获指南/循证研究重磅推荐和支持：5 项治疗方案被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，4 项治疗方案被纳入中国临床肿瘤协会（CSCO）诊疗指南，2 项治疗方案被纳入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南。
塞利尼索作为一种全新作用机制药物，目前在美国、韩国等多个国家相继上市，据悉塞利尼索也即将在中国上市，将为中国的 MM 患者带来新的希望和新的治疗选择。
本文作者 王巍 教授 主任医师、博士生导师 哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科主任、学科带头人 教育部霍英东优秀青年教师获得者 教育部科技进步一等奖（主要参加者） 中国临床肿瘤学会抗白血病淋巴瘤联盟青年委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年委员会委员 中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会委员 省医师协会血液内科分会 主任委员
省医促会血液内科专业委员会 主任委员 省医学会血液内科分会 副主任委员 省医促会淋巴瘤及免疫治疗分会 副主任委员
主持国家自然基金、中国博士后基金、省自然基金等国家和省部级基金项目10余项；作为主要参加者获得省部级科技成 果奖10余项，发表SCI及核心期刊论文近50篇，其中SCI论文20余篇，主编及参编专著5部。申请并获得国家专利9项。
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发表于 2021-11-24 21:13:15
