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摘 要
在过去十年中，随着多个新药物的批准以及更好的支持性治疗，骨髓瘤患者从确诊之日起生存期显著延长，这些药物可能为复发/难治性MM患者、不符合ASCT的患者和ASCT后的患者带来新的治疗选择。但是仍有大量患者对治疗产生耐药性或再次复发，未来的研究旨在继续寻找新的治疗药物以及确定最佳药物组合。
H君整理了第二届中国血液学科发展大会中，中国医学科学院血液病医院、血液学研究所邱录贵教授对多发性骨髓瘤2021研究进展的相关内容，一起来看看吧~
NDMM的临床试验结果更新
RVd方案
一项多中心、回顾性RWS研究共纳入1000例NDMM患者，接受RVd方案诱导治疗，结果显示：总体人群中位PFS为65个月，总体人群中位OS高达126.6个月；从预后分层看，标危患者比高危患者的疗效更佳。
另一项关于RVd方案一线诱导治疗非移植NDMM患者真实世界的研究数据表明，中位随访21个月，经诱导治疗后患者中位PFS可达26.5个月。
含有达雷妥尤单抗的方案探索
除RVd方案外，新的方案也在被不断探索，Cassiopeia研究是一项针对适合移植NDMM患者进行的随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，在试验第一阶段，患者按1：1的比例随机分配接受4个周期的D-VTd或VTd诱导治疗，移植后再进行巩固、维持治疗。结果表明，接受D-VTd方案可带来更高的持续MRD阴性率和更长的PFS。Cassiopeia研究第二阶段结果更新显示，达雷妥尤单抗维持治疗可显著提高VTd诱导/巩固患者的缓解深度，改善患者生存。
GRIFFIN试验是一项随机、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在评估达雷妥尤单抗与RVd联合给药（D-RVd）对适合移植NDMM患者中的疗效和安全性，其第一次中期分析结果显示，D-RVd的2年PFS率和OS率均大于95%；2021年ASH更新的Dara-VRd与VRd的关键性3期研究结果表明，D-VRd组MRD阴性率明显较高，且有潜在的PFS获益。
MASTER研究旨在基于MRD的指导，评估D-KRd方案在NDMM患者自体移植后巩固治疗、维持治疗的安全性和疗效。研究结果显示，NDMM患者的缓解深度随治疗的进程而改善，且巩固治疗后不同遗传学异常亚组均可获益，NDMM患者2年PFS率达87%，OS率达94%。
MAIA研究主要针对老年、不适合移植NDMM患者进行研究，患者按1：1的比例随机分配接受DRd和Rd方案治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。MAIA研究5年随访结果显示：相较于Rd组，DRd组患者的PFS有显著获益，死亡风险降低了32%，同时该研究也确立了DRd方案为不适合移植患者主要治疗方案。
其他治疗方案的探索
现有研究表明，并非所有的四药方案联合治疗都可以在NDMM中取得理想的治疗效果，如德国开展的一项III期研究（GMMG HD6），对比了Elotuzumab联合RVd（Elo-RVd）方案和RVd方案治疗可移植的NDMM患者疗效，结果表明Elo-RVd四药诱导方案未显著改善适合移植NDMM患者的PFS和OS。
除此之外，还有很多四药组合的临床试验正在进行中，例如PERSEUS试验，其和GRIFFIN研究类似，但观察规模更大，观察对象为不适合移植的NDMM患者。
维持治疗方案
对于适合移植或不适合移植NDMM患者而言，NCCN指南唯一优先推荐的维持治疗药物是来那度胺（1类推荐），其他推荐包含伊沙佐米和硼替佐米。其中伊沙佐米在2022 V3版NCCN指南中的推荐等级由1类推荐降为2B类，主要是基于TOURMALINE MM3和MM4试验的中期分析结果，显示NDMM患者的总生存期可能缩短。
高危MM治疗策略的探索
高危定义迭代
高危MM具有进展快、生存差的特点，这类患者约占新诊断MM患者的25%-30%，且高危患者的OS通常＜3年。国际分期系统（ISS）采用β2-微球蛋白（β2-MG）≥5.5mg/L定义高危；修订的国际分期系统（R-ISS）在ISS的基础上增加细胞遗传学高危患者或乳酸脱氢酶（LDH）高于正常水平定义高危；IMWG根据细胞遗传学异常划分高危、标危患者；近年梅奥的mSMART系统还增加了gain （1q）、t（14；20）、p（53），以及双打击和三打击的概念。中国医学科学院血液病医院开展的MM04方案的预后分层体系，参考R-ISS分期、IMWG专家共识和临床经验，划分为了低危、中危、高危和极高危四个分层标准。
治疗方案
2016年Blood杂志发表的文章中，IMWG共识推荐PI+Rd（蛋白酶体抑制剂+来那度胺+地塞米松）的联合方案作为高危MM的治疗选择，现阶段临床多采用RVd+X或KRd+X方案等。
FORTE研究中患者随机分配至KRd-ASCT组、KCd-ASCT组和KRd12组，之后接受KR或R维持治疗。研究结果显示，KRd12和KRd-ASCT均可提高R-ISS II/III期患者的缓解深度；经过KRd诱导治疗后进行ASCT，仍可提高高危患者的4年无进展生存期；维持治疗后，无论是高危患者还是双打击患者，KRd-ASCT组持续1年MRD阴性率均显著优于KRd组。
来自Blood杂志发表的一项II期研究结果也证实了采用KRd方案进行诱导、巩固、维持治疗可提高行ASCT高危患者的OS率，在MRD阴性的高危患者中，5年PFS率和OS率分别为77%和81%。反观GRIFFIN研究亚组分析结果，D-RVd相较于RVd方案未进一步改善高危、ISS III期MM患者严格意义的完全缓解（sCR）率和MRD阴性率。而MASTER研究结果表明，D-KRd+移植+巩固治疗可给有高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者带来深度缓解，巩固后进入MRD-SURE阶段的MRD阴性患者无一例因MM复发死亡，但对于极高危（≥2 HRCA）患者疗效并不理想，还有待进一步提高和探索。
新治疗策略的探索
GMMG-CONCEPT研究是迄今为止首个采用Isa-KRd四联方案治疗高危NDMM患者的研究，虽然入组的患者例数较少（50例），但经该方案治疗后高危NDMM的ORR高达100%，≥VGPR率达90%，诱导治疗后约60%的患者达到MRD阴性。
来自英国的OPTIMUM研究评估了D-CVRd五药联合治疗超高危NDMM的疗效，经该方案诱导，然后行造血干细胞移植后，患者MRD阴性率达64%。这表明D-CVRd方案治疗超高危NDMM患者疗效显著、可耐受。且与既往Myeloma XI研究相比，OPTIMUM研究中患者的PFS率显著更优。
在TT7研究中，D-KTD-PACE八药联合方案（全方案+Dara）优于TT3a、TT3b、TT5方案治疗的高危患者，且有改善高危患者OS的趋势，Dara不会影响干细胞的采集。
一项研究旨在对STOMP 1b/2期研究和BOSTON 3期研究中采用XVd（塞利尼索联合硼替佐米、地塞米松）治疗的R/R MM患者进行后期分析，以确定细胞遗传学异常对预后的影响，结果发现高危组患者安全性与整体人群一致，XVd可能成为高危MM的替代治疗选择。
MRD状态
治疗后的深度缓解，即MRD状态是临床治疗追求的重要目标。GEM2014MAIN研究纳入了PETHEMA/GEM2012MENOS65研究的细胞遗传学标危和高危MM患者，采用二代流式（NGF）进行MRD评估，并分析MRD状态与预后的关系。结果显示，MRD阴性的患者36个月PFS率高于90%，且标危与高危患者间无显著差异（91% vs 97%，p=0.569），这提示MRD阴性可克服高危患者的不良生存。
此外，有其他研究表明达到MRD阴性是目前克服高危细胞遗传学影响的最好方式。2020年EHA会议中曾提到，高危MM的治疗方式需要联合有效、不同作用机制的药物，从而达到清除MRD细胞的治疗目标。邱教授总结了治疗具有高危特征MM患者治疗的关键：
• 尽可能使用基于新型药物的联合方案，最好的持续治疗；
• 已有研究显示卡非佐米为基础的方案可使高危MM患者获益；
• 尽可能使MM患者达到MRD阴性并保持一段时间。
复发难治MM的新药临床试验
复发难治MM（R/R MM）仍是临床治疗中所要面临的一大挑战，尽管自体造血干细胞移植和新药的应用改善了患者预后，但仍需要更有效的治疗手段和策略。近年来，免疫治疗已成为治疗MM的热门领域，如单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体等为R/R MM带来新的选择。MM治疗的潜在靶点包括：BCMA、CD38、CD19、GPRC5D、FcRH5等，目前多种BCMA靶向治疗方法正在积极开发中，包括CAR-T、BiTE等。
双特异性抗体
MajesTEC-1研究治疗R/R MM的1/2期研究最新结果表明，BCMA/CD3双抗Teclistamab（RP2D）具有良好的耐受性和疗效。还有Magnesm-1研究也提到另一款BCMA/CD3双抗药物Elranatamab用于治疗R/R MM，且现有数据支持继续研究Elranatamab在MM患者中的应用，目前中国已启动注册性1b/2期临床试验。
Talquetamab是一种双特异性IgG4抗体，可与新靶点GPRC5D和CD3结合，重定向T细胞杀死MM细胞。Monumen TAL-1研究更新了Talquetamab治疗R/R MM的研究结果显示，Talquetamab以RP2D 405µg/kg SC每周一次给药在RRMM患者中显示了较高的临床应答率，且耐受良好。
靶点FcRH5是目前功能未知的膜蛋白，仅在包括骨髓瘤细胞的B细胞谱系表达。靶向FcRH5/CD3双特异性抗体Cevostamab的I期（NCT03275103）剂量递增研究的初始数据显示，Cevostamab单药治疗晚期R/R MM具有良好的活性和可控的毒性。
CAR-T
关于CAR-T细胞疗法，今年ASH会议中报告了多项国内外研究数据。CARTITUDE-1研究更新的2年随访结果和亚组分析数据显示，患者接受Ciltacabtagene autotoleucel（Cilta-cel）治疗后，ORR达97.9%，2年PFS率和OS率分别为60.5%和74%，61例可测量MRD的患者中，92%的患者为MRD阴性，持续MRD阴性为患者带来了更长的PFS和OS。
CARTITUDE-2研究队列A和B更新的结果显示，Cital-cel可对既往接受过1-3线治疗且来那度胺难治以及早期复发的患者，带来快速、深度的缓解。 对于首个靶向GPRC5D的CAR-T药物MCARH109，用于治疗R/R MM的I期研究数据显示，MCARH109显示出有前景的疗效和安全性，值得进一步探索。
总结
深入解析高危MM的生物学特性，清晰地揭示疾病进化轨迹及驱动因素，尽早甄别高危MM的临床特征对于制定精准的治疗策略至关重要。现如今R/R MM的治疗跨入免疫靶向治疗时代，在很大程度上改善了ＭＭ的预后并延长了生存期，但疾病的复发仍是没有攻克的难题。随着研究的深入，越来越多的免疫靶向药物进入临床，将会为患者带来更多的获益。
专家简介
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发表于 2022-2-7 14:32:41
