本文来源：Htology血液前沿
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迄今为止，多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可治愈的疾病，但随着新的治疗药物和方案不断涌现，从20世纪中叶至今，MM的治疗效果日益改善，并向着更好的方向不断进步，且治疗模式也不断转变。本期，Htology血液前沿特邀苏州大学附属第一医院血液科傅琤琤教授，就多发性骨髓瘤的治疗过程和治疗药物选择进行解读。
Q1：迄今为止，多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可以根治的疾病。对于MM的治疗，请问其治疗模式发生了哪些变化？
傅琤琤教授：MM目前仍然是血液科三大肿瘤中唯一一种不能治愈的疾病，随着现代医疗的不断进步，新的治疗药物和方案不断涌现，MM的治疗自上世纪60年代起已从传统的化疗模式转变为全新作用机制的药物组合治疗模式。因此，目前MM患者在治疗过程中，就很少出现传统化疗引起的恶心、呕吐、脱发或严重的消化道反应、血液学毒性等等，这种治疗不仅大大提高了疗效，其副作用也越来越轻，使得MM患者的生活质量得到了极大的改善。
随着MM治疗模式的改变，目前MM的治疗主要表现为短暂、密集、高强度的住院性治疗，在此过程中完成疾病的控制和巩固治疗，达到稳定且深度的缓解后，再转换为类似高血压、糖尿病的慢性疾病的管理，进入少量口服药物长期治疗的过程。
从MM的整个治疗阶段来看，通常会有3~6个月或9个月的住院时间，随后则是长达几年的居家进行口服药物治疗，一旦发生疾病进展或其他突发状况，就回到医院再次进行密集治疗，之后转入长期的口服药物治疗管理，或短暂地需要前往医院进行再治疗的阶段。
这种现代化的治疗模式，给MM患者带来了巨大的变化。其优势在于，患者经过短期的密集治疗之后，可以回归正常的生活状态或工作状态，这样可以极大地提高患者的生活质量，维持患者的生活水平。
Q2：对于确诊为活动性MM的患者，目前常规治疗方案有哪些？有哪些治疗药物可供选择？
傅琤琤教授：中国多发性骨髓瘤诊疗指南和国际多发性骨髓瘤诊疗指南（包括欧美国家）均推荐，对于所有活动性的初治MM，目前常规治疗方案是根据患者是否可以接受自体造血干细胞移植（ASCT）来分成两大类：
一、适合移植者，诱导治疗→巩固治疗→移植→维持治疗，这些初始治疗方案主要包含蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）甚至抗CD38单抗的组合方案，待疾病得到控制，再进行ASCT前的干细胞采集，接着入住移植病房接受ASCT。ASCT治疗结束后约三个月，患者的血液学恢复和免疫功能都能接近正常水平。这时大部分患者就可以进入以口服药物为主的维持治疗，回归正常的生活和工作。
二、不适合移植者，这类患者通常体能状态不佳或合并慢性疾病或是老年人群。临床上会对患者进行体能评分，根据患者的体能状态（fit/unfit/frail）来制定不同的治疗方案。这些方案通常也包括PI、IMiD和抗CD38单抗的组合，短则进行8~9个月的治疗，长则1~2年或以上的持续治疗，当患者达到较好的疗效进入疾病稳定控制的状态时，就可以进入维持治疗。
目前治疗MM的药物很多，主要还是PI、IMiD和单抗这几类新型机制的药物，国内药物的可及性也很高，与欧美国家没有太大差异。PI主要包括硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米，IMiD包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，抗CD38单抗国内上市的主要为达雷妥尤单抗，同为抗CD38单抗的isatuximab以及其他药物也可能很快在国内上市。
Q3：几乎所有的骨髓瘤患者都会不可避免地经历复发，随着复发次数的增加，治疗难度也会增加。请问对于这部分患者，有哪些新的研究进展？
傅琤琤教授：由于MM目前仍是一种不能治愈的疾病，所以患者最终都可能进入复发的状态，对于复发的患者现在可及的新药也很多，患者的选择也比较广。
在MM的治疗中有两个关键时间点，第一个时间点是在初诊时，我们希望通过现代的治疗，让患者达到深入缓解，通常情况下可以获得平均3~5年的疾病控制。第二个是在首次复发时，随着现代免疫治疗药物的涌入，对于第一次复发的患者，仍能获得较深的缓解状态，以获得长期生存。
所以，尽管MM患者均不可避免地会经历复发，但是现代药物治疗还是可以让患者获得深度缓解和长期控制疾病的机会。但是，随着复发次数的增多，患者可能对多种药物产生耐药，这是治疗的难点之一；其二，由于疾病的基因性质，其演变越来越复杂或恶性程度越来越大，所以复发的患者其疾病性质和初诊时可能并不一样，从基因的角度来说，其恶性程度会更强；其三，MM疾病的临床表现，越来越多的患者复发时会表现为浆细胞白血病或髓外肿瘤，类似实体瘤的临床表现，使得诊疗难度越来越大。 对于这部分复发难治的患者，目前研发药物集中在三个部分：
一是免疫治疗药物，比如抗CD38单抗，在我们中心开展了国产CD38单抗（TJ202）的相关研究，目前已经完成了1~3线复发患者的临床研究，也期待这些新药能有更好的安全性，尽早在国内上市。另外靶向BCMA的抗体药物耦联物（ADC），在我们中心也开展了1~3线复发患者的多中心临床研究，这种药物的作用机制非常独特，通过化学键将具有生物活性的细胞毒药物连接到单抗上，单抗作为载体将细胞毒药物靶向运输到目标细胞中发挥作用，可以对肿瘤造成直接杀伤。
二是靶向治疗药物，目前最为著名的新作用机制的药物叫做核输出蛋白抑制剂，该药物可以和现有的各种新药进行联合，并且没有交叉耐药性；此外还有BCL2抑制剂，对于伴t(11;14)的MM患者，其疗效尤为突出。
三是免疫细胞疗法，CAR-T细胞疗法在中国的研发进展居于世界前列，目前国内已上市两款CAR-T产品，预计近两年内会有更多产品在国内上市，给中国患者带来更好的体验。就目前而言，中国CAR-T产品相较于国外产品价格更加低廉，疗效和安全性也更占优势。
如果患者在第一次诱导治疗期间保存了干细胞，2~3年后发生复发，可首选ASCT，大部分患者可以控制疾病进展。对于复发难治的MM患者，除传统化疗药物外，更多新药的出现，不仅为患者带来了更好的疗效，同时也降低了毒副作用，大大提高了患者的生活质量。
Q4：对于大多数多发性骨髓瘤（MM）患者而言，其疾病进展较为缓慢，因此居家治疗占据整个病程的最长阶段，请问哪些情况可以进行居家治疗呢？
傅琤琤教授：大部分多发性骨髓瘤（MM）患者在很长时间内都处于居家治疗，其中最长的一个阶段是维持治疗。通常患者在住院接受诱导治疗和巩固治疗后，可以得到非常好的疗效，身体进入平稳期，治疗也随之进入维持治疗阶段。因此，第一种最常见的居家治疗情况是处于维持治疗阶段的患者，第二种是小部分的初诊患者，第三种为复发患者。
维持治疗：指用最小作用剂量的药物做长时间的治疗，使疾病缓解状态得以保持，延长患者无进展生存期和总生存期，很多维持治疗药物的临床研究和荟萃分析都支持这种治疗模式，有利于患者的生存。目前中国大部分患者都可以进行居家维持治疗。维持治疗的时间在整个治疗过程中占比很长，一般维持治疗会长达2~3年以上。
初诊患者：大部分初诊患者因为有明显的临床症状，比如严重的骨痛、贫血、肾功能不全甚至需要透析等，均需尽快得到控制，因此通常初诊患者是不适合选择居家治疗的。但有少部分的初诊患者因其发现病情较早，或是其临床症状相对轻微，对日常活动影响不大，以及部分老年患者，其主观意愿要求强烈，希望可以居家治疗。这种情况下，医生需要和患者及其家属进行充分沟通后可适当选择居家治疗方案。居家治疗并不等同于是一种效果较差的治疗模式。初诊阶段的治疗十分重要，关乎着后续的疾病进展，强调居家治疗的规范和长期持续，有利于增加疾病控制的时间，以便患者从治疗中得到最大获益。
复发患者：患者在疾病复发阶段，在对患者进行全面的检查与评估后，确认患者的临床进展情况，若患者病情符合惰性复发条件，可经过2~3个月的观察，在指标生长缓慢且临床表现没有引起一些严重症状的前提下，可以选择一些口服药物组合的居家治疗方式，或是服用口服药但需间断到医院进行短暂的治疗。
Q5：要实现居家治疗，有哪些药物可以选择？
傅琤琤教授：居家治疗所选用的药物，绝大部分是新型作用机制药物，其中较重要的药物基本上都是口服药，方便更换，利于患者居家进行治疗。
第一类居家治疗药物为免疫调节剂，代表药物有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，这类药物的主要作用机制是通过免疫调节，以发挥对肿瘤细胞的直接杀伤作用。免疫调节剂可以激活人体免疫，包括细胞免疫、T/B淋巴细胞、NK细胞以及促进抗原递呈细胞等，从而提高人体免疫对肿瘤的免疫监视和杀伤作用；刺激细胞因子活化释放，“吸引”免疫细胞找到并杀死肿瘤细胞。
第二类药物为蛋白酶体抑制剂，包含硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米三种药物。其中伊沙佐米是唯一一种口服蛋白酶体抑制剂，其作用类似于帮人体处理蛋白的“垃圾桶”，人体细胞每天要产生大量蛋白，这些蛋白如果失去功能就会变成“垃圾”，细胞通过蛋白酶体的“垃圾桶”结构将这些蛋白重新分解掉。桶壁和桶盖就是蛋白酶体抑制剂的作用位点，骨髓瘤当中的浆细胞会产生大量异常、没有功能的免疫球蛋白，蛋白酶体抑制剂具有特异性，对浆细胞的肿瘤有非常明显的杀伤作用。伊沙佐米是一种硼酸盐制剂，短暂作用在蛋白酶体上，因其副作用轻微且对肝肾功能、消化道作用、血液学毒性等影响都较小，所以伊沙佐米是居家治疗中非常重要的药物。
此外，近几年上市的一些新作用机制药物，例如核输出蛋白抑制剂塞利尼索，作用在细胞核和细胞包浆的结构上，使正常的抑癌基因保留在细胞内，抑制癌基因产物行使功能；新药BCL-2抑制剂维奈克拉也属于口服药物，国内也有类似作用机制的新药在进行临床研究。
这些都是新的靶向药物，不带有传统化疗的严重副作用恶心、呕吐、脱发，严重的骨髓移植等现象。因此这些药物的两药、三药全口服治疗方案，可用于所有初诊、复发和维持治疗阶段，是现在医疗标准方案组合中的核心药物组成部分。
专家简介
傅琤琤 教授 江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长 作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。 | 
发表于 2022-7-19 20:11:46
发表于 2022-7-21 23:00:40
