本文来源： Htology血液前沿
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多发性骨髓瘤（MM）作为一种高度异质性的浆细胞单克隆恶性增生性疾病，其发病机制尚不完全清晰，患者的预后生存差异很大。本期，Htology血液前沿特邀北京积水潭医院鲍立教授，就“基因检测在多发性骨髓瘤中的应用价值”进行解读，内容整理如下。
Q1 如今，FISH检测在多发性骨髓瘤（MM）患者中的预后价值已写入指南，但FISH检测结果停留在染色体层面，尚不能解释疾病全貌，更深入的分析基因水平的改变有望深入剖析疾病本质，更好的预测治疗疗效及生存。请问目前MM相关的基因检测方面有何新进展？
鲍立教授：
目前，关于FISH检测作为MM的预测价值越来越明确，但各大指南有所不同，仍存在很多争议，FISH检测对骨髓瘤的预后预测价值也有不同的声音和看法。因此，我们需要引入一些新的marker（指标）来进一步对MM进行分层。
在骨髓瘤基因检测方面，近些年来很多文章相继报道了多种最新的分层研究。比较经典的是GEP70模型，即利用微阵列基因芯片技术鉴定出70个与MM预后相关的基因，用上调和下调基因平均表达水平比值的高低将MM患者分成高危和低危组，目前已被广泛研究并用于评估MM危险度。GEP70与FISH也存在一定的相关性。
在骨髓瘤发展过程中，会将基因突变如同淋巴瘤一样分成几大群，但由于骨髓瘤的异质性较强，在MM中的应用比较困难，有的文献甚至将基因突变分成十几群，对于临床医生而言，这样就难以利用基因突变进行实际操作。
目前淋巴瘤领域如弥漫大B细胞淋巴瘤，其基因分型已经比较明确，从新英格兰的四分类到后来的五分类，2020年又提出了lymphgen算法的七分类，按这种分子分型能够覆盖大约61%的弥漫大B细胞淋巴瘤。
而在骨髓瘤领域，由于其异质性更强，对于临床医生的挑战更大。如果不借助基因检测，仅靠FISH以及IMWG和Mayo提出的预后分层体系（如ISS、R-ISS、R2-ISS），就使得临床医生很难有一个抓手，对于高危的概念（遗传学高危、功能性高危）、双打击或三打击等概念无法掌控。因此，我们需要借助这些危险分层体系，再结合基因检测结果，为患者进行一个综合的分层预后评估。目前的临床分层和遗传学分层远远不能够满足临床需要，相信未来骨髓瘤也将进入基因分层的层面。
Q2 据悉，您带领团队开展了一项关于MM的92 panel设计研究，您可以向大家介绍一下吗？您设计这项研究的初衷是什么？
鲍立教授：
由于现有的危险分层体系并不能很好地预测患者预后，我们临床医生经常会遇到一些问题：比如对患者进行评估，评估结果为标危，预测生存时间在10年以上，但部分患者在一年内出现复发，还有患者为原发难治。事实上，这部分患者就可能属于功能性高危，通俗地说，就是标危人群中会存在一部分高危患者。此外，还有一部分在FISH或其他检测中被视为高危的患者，但结果发现其治疗效果较好、生存期也较长，也就是高危群体中也存在一些相对不高危的患者，这也从侧面印证了骨髓瘤的高度异质性。
在这种情况下，我们希望进一步探索多发性骨髓瘤的生物学本质。关于MM的92 panel设计研究，我们主要参照了一些国外经典的关于二代测序（NGS）检测的panel，同时包含不同的细胞信号传导通路中的突变基因。另外，我们还参照了MM骨病和肾功能损伤相关的突变基因、MGRS方面的细胞凋亡和增殖，以及其他肿瘤或实体肿瘤中常见的基因突变等等。总体而言，我们前期查阅了大量的文献，掌握了与高危细胞遗传学相关的多种突变基因。希望患者不要盲目进行基因检测，尽量减轻患者经济负担，尽管全外显子测序的费用较低，但并不能很好地检测到多种靶基因，所以这种基因检测就不必要。
而我们的92 panel是紧紧围绕多发性骨髓瘤常见的突变基因来设计的，在设计过程中，一开始设计了200多个基因，但在合成中也遇到了很多困难，比如，有些患者的基因片段较长，测序就需要达到很深的程度，但可能由于发病率较低，缺乏对其预后相关的文献报道。因此，我们后续对这200多个基因进行了优化，最终得到92个常见基因，国外也有文献报道了这92个基因的临床预后价值。
最终，我们将这92个基因合成到一起，经过验证后应用到临床。由于多发性骨髓瘤的测序基本参考淋巴瘤的测序，所以其检测结果的特异性不是很强，而且检测到的基因数量不多。如果没有一个专业的靶基因panel，盲目检测就无法使患者获益。MM的92 panel经过检测后，约70多个基因在临床上有所发现。
通过目前约200多例的初诊患者以及近100例的复发患者的基因检测数据分析，显示排名前10的常见基因突变类型与国际文献描述基本一致。近期我们在着手整理这项总结数据，希望能够早日发表、与同行共享。
Q3 请问MM-92在临床中的应用价值如何？
鲍立教授：
广大临床医生越来越意识到基因检测的重要性，对于某些特殊基因也逐渐有了新的认识。举个例子，以前我们认为BRAF是一种恶性基因，伴BRAF基因突变的患者预后非常差。但是，通过基因检测发现，初诊MM患者伴BRAF基因突变的预后未必都很差，而在治疗过程中BRAF基因突变的恶性程度就非常高，需要及时应用靶向治疗。
在很多患者中，我们也验证了“TP53双等位突变”、“ISS定义的1q21扩增”这些狭义的双打击的恶性程度，如果不借助NGS就可能无法检测出诸如TP53双等位基因突变。对于伴有这类基因突变的患者，如果早期不采取强有力的治疗，疾病就可能很快进展复发，甚至发展为浆细胞白血病。有了基因检测的助力，我们就可以对患者的预后做出准确的评估，以更好地应用靶向药物。
目前认为，对于高危MM患者建议进行四药联合然后接受双次自体造血干细胞移植（ASCT）。借助基因检测，我们也更能确定哪些是高危患者。在我们科室，包括早期的诱导治疗，都需要参照传统的R-ISS分期，再结合二代测序结果，对于不同危险度分层的患者分别采取不同的诱导治疗方案，在维持治疗过程中也是如此。
在患者疾病进展时，比如仅一个指标的进展，以往称为无症状复发。那么，哪些无症状复发需要积极干预，哪些无症状复发可以观察等待？这些都需要借助新的marker来加以确证。所以，如果患者在开始时评估为标危，但发生基因突变时恶性程度很高，就需要进行积极治疗。
近期，我们团队也在准备将这些基因突变与目前临床提出来的一些新概念（比如功能性高危等）以及年轻/老年患者预后不同的原因进行深度剖析，希望能对NGS有更深入的认识。
总之，个人认为，MM-92 panel的检测可以让骨髓瘤患者获得非常大的益处。相信未来多发性骨髓瘤的基因检测也会像淋巴瘤一样做到更精细的分型，让临床医生做出更精准的靶向细胞治疗选择。
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专家简介
撰文 | 虞美人审核专家 | 鲍立教授
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发表于 2022-10-20 20:58:35
