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Iuliana Vaxman, Morie A. Gertz 执行主编：北京大学人民医院 张晓辉 翻译：浙江大学医学院附属第二医院血液内科 骆倩 审校：浙江大学医学院附属第二医院血液内科 刘辉 点评：浙江大学医学院附属第二医院血液内科 刘辉
目前对于冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma, SMM）的标准诊治措施除入组临床试验外，为进行密切随访观察。血液病学专家正在努力理解导致SMM进展为有症状多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的病理生物学过程。本综述对现有数据进行了重要的描述，包括危险因素、进展的风险分层模型和针对这一群体进行的干预性临床试验。通过描述在骨髓瘤定义事件这一概念建立之前所诊治的2例患者，目前根据国际骨髓瘤工作组标准，这2例患者都将被认定为经历过骨髓瘤定义事件，并且将启动治疗。这些案例表明，即使患者超过高危SMM的标准，有时仍能采取随访观察。
SMM是一种无症状克隆性浆细胞疾病，可以进展为MM。它于1980年首次被描述，此后，人们一直在努力探索其发展为MM的实验室和影像学标记。首先确定的进展风险因素包括轻链蛋白尿和浆细胞增殖指数（标记）。SMM定义为血清单克隆蛋白≥3 g/dL（或24 h尿蛋白≥500 mg）或骨髓单克隆浆细胞（clonal bone marrow plasma cells, BMPCs）≥10%且无骨髓瘤定义事件。
SMM是一个异质性病种，包括3种患者群体：第一种类似于疾病生物学与意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）；第二种疾病缓慢进展为MM；第三种为进展中的MM，将会在2年内发展为明显的疾病。这三种群体都迫切需要更好的风险分层。进展为MM的风险随着时间推移而降低；前5年总体进展风险为每年10%（5年内50%），下一个5年为每年3%（10年内65%），此后为每年1%（与MGUS进展的风险相似）。大约有25%的SMM患者永远不会发展为有症状的疾病。
高危SMM（high-risk SMM, HR-SMM）患者被描述为：延迟治疗的风险超过继续观察所带来的任何获益。这个群体可以被可靠地识别吗？已有几种预测进展为活动性MM的风险分层模型，但是这些风险分层模型之间存在明显的不一致性，目前仍没有一致接受的HR-SMM定义。HR-SMM不是一种疾病，它代表了对症状发展时间的统计学估计。共识建议指出，在诊断后24个月内出现症状性骨髓瘤可能性为80%足以保证一个无症状的个体被干预。
对SMM早期干预的研究缘于先前发现MM显著的早期死亡率（>10%）和产生不可逆肾脏损伤、脊髓压迫和衰弱性骨折相关慢性疼痛的风险。理想的策略是不过早进行治疗，以避免治疗毒性；也不要过晚治疗，以避免不可逆的并发症；需要平衡毒性和无症状患者的治疗需要。找到最佳平衡点仍具有挑战性。
目前，许多MM患者实现了深度持久的缓解。在MM中无治愈性疗法。功能性治愈一词被提出，定义为患者存活足够长的时间而因其它原因死亡。但未定义达到该终点的途径且仅能在回顾性研究中测量。一些HR-SMM试验旨在清除克隆，而其它旨在评估新药时代的治疗能否安全地延迟疾病进展为MM，并确定最佳的组合和时间表。其中一个试验显示出与观察相比，进行治疗有总生存（overall survival, OS）的获益。
因为SMM发展为活动性MM可能需要很多年，所以对于低风险或中风险的SMM患者，不治疗已成为共识。目前对于SMM患者的标准治疗模式是在进展为MM前积极监测，美国食品药品监督管理局/欧洲药品管理局没有批准任何药物用于治疗SMM也反映了这一点。2014年，国际骨髓瘤工作组改变了MM的诊断标准。这是第一次建议对有很高进展可能性（2年内80%进展）的无症状患者进行治疗。这些指南概述了所谓的骨髓瘤定义事件，建议对3个危险因素中≥1个的患者进行治疗：
≥60% BMPCs，血清游离轻链（serum free light chain, sFLC）比率≥100（仅在尿单克隆蛋白>200 mg/L时才有意义），磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）>1个局灶性病变。基于回顾性研究发现，在初诊时的上述指标可能指向进展的高风险。因此，被监测数年的SMM患者，sFLC上升至100时，治疗并不被这些标准所局限。在新的标准中，15%左右的SMMs升级为活动性骨髓瘤。一项基于丹麦人群的队列研究中，没有发现高sFLC比可以预测短时间进展（short time to progression, TTP）。
理解驱动SMM进展为MM的遗传因素可有助于确定哪些患者可能从早期干预中获益。对于HR-SMM，导致其进展为MM所必需的大部分基因改变早已存在。但是MM进展的确切机制仍不清楚。一个经验证的模型显示出了一些独特的遗传改变（丝裂原活化蛋白激酶通路、MYC、DNA修复通路的改变）可以帮助对SMM患者进行风险分层。另一种可能的解释是与骨髓（bone marrow, BM）微环境相互作用的变化，导致免疫调节的丢失。表1总结了当前SMM治疗中的争议。[size=14.666666984558105px]
表1. SMM治疗中的争议话题
很多预测进展的指标是基于回顾性队列进行评估的，包括M蛋白的数量、受累的重链类型、受累的sFLC比、受累和非受累的FLCs的差别、免疫不全麻痹、BM中单克隆浆细胞比例、尿轻链分泌、循环浆细胞以及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）异常。SMM疾病进展的重要标志是3个月一次的连续监测中前2次血清M蛋白持续增加。
对能够准确预测疾病进程的工具的需求推动了几个风险分层模型的发展。表2总结了一些风险分层模型。PETHEMA风险分层模型基于2个评估指标：多参数流式细胞术检测异常BMPCs≥95%和免疫不全麻痹（表2）。多参数流式细胞术检测免疫表型异常浆细胞没有被广泛使用，从而限制了这种风险分层模型的广泛采用。2008年，Mayo Clinic的模型基于3个评估指标将SMM分为3组：血清M蛋白≥3 g/dL，克隆性BMPC ≥10%，sFLC比率＞8或＜0.125（表2）。2018年，Mayo Clinic梅奥诊所的模型基于3个评估指标将SMM分为3组：血清M蛋白>20 g/L，克隆性BMPCs >20%，sFLC比率>20（表2）。国际骨髓瘤协作组风险分层模型验证了2008年Mayo Clinic标准（表2），包括了3个危险因素并增加了细胞遗传学异常。然而，只有35%的患者可以获得细胞遗传学数据。与其它模型一样，这不是一个动态的模型，对个体患者的治疗是基于单个时间点的结果。在一项研究中，FLC比率的可重复性表明，在37例患者中，有16例（43%）有25%的差异；在37例患者中，有13例（35%）有35%的差异。而且今日的比率为25，但下周可能变为18。使用不同的方法观察BMPC的比例存在明显的差异，一个实验室中20%的BMPCs估计值在另一个实验室可能<20%。这些基于单次就诊的评估指标是否可决定对一个无症状患者进行连续治疗呢？
表2. SMM进展为活动性MM的危险分层模型 PHTHEMA，恶性血液病研究与治疗计划
*FISH异常包括t（4；14），t（14；16），1q增加和13q缺失/13单染色体
QuiRedex和美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）开展的2项随机临床3期研究使用不同的高危疾病标准均表明HR-SMM治疗有益。一项研究表明，在不同研究中被定义为高危的人群之间，一致性仅为29%。在PETHEMA模型分类为HR-SMM的38例患者中，根据Mayo 2018模型仅4例为高危。我们假设被这些模型归类为高危的患者在5年时有75%的风险进展为有症状的MM，50%的患者在最初2年内进展。因此，根据定义，5年随访时未进展的SMM患者不能被视为高危患者。两项治疗SMM的临床试验对入组的患者进行5年的监测。在纳入随机分组前已接受多年观察的患者会使研究人群向非高危群体偏离。
多项研究强调了监测期间生物标志物变化的重要性。第一项研究采用了3个危险因素标准：单克隆蛋白水平的逐步变化（血清M蛋白或免疫球蛋白在诊断前6个月内增加≥10%，前12个月内增加≥25%），血红蛋白水平下降（诊断后12个月内降低≥0.5-g/dL）和BMPCs≥20%。在有单克隆蛋白和血红蛋白进展的患者中，2年进展风险为82%，具有3个危险因素的患者为91%。在具有0-3个危险因素的患者中，中位TTP分别为12年、5年、2年和1年。本研究中定义的血红蛋白逐步变化的预后意义在Levine癌症中心团队开展的一项研究中没有得到证实。在该研究中，模型纳入了血清M蛋白的逐步变化、BMPCs≥20%和sFLC比率变化≥8。具有0-1个危险因素的人群疾病进展风险较低。具有3个危险因素的患者，2年进展率为25%，因此本研究无法确定适合进行治疗干预的亚群。
另一项使用动态模型的研究确定了SMM诊断后1年内发生的免疫麻痹、M蛋白水平升高（升高64%）、血红蛋白下降（降低1.57-g/dL）和sFLC差异增大（增加169%）为进展的预测因素。BMPCs≥60%和sFLC≥100的患者（骨髓瘤定义事件）在2年内进展风险分别为41%和44%。第四项动态研究表明，血清M蛋白升高与71%的3年进展率和1.1年的中位临床进展时间相关。
观察期间标志物变化的动态风险模型应在更大规模的队列中进行验证。基于疾病活动快照决定开始治疗的思路对个体患者并不是最佳的。我们认为在一段时间内记录多个快照以创建疾病生物学的动态电影效果更佳。我们密切监测SMM患者的血红蛋白、肌酐、M蛋白和受累sFLC的变化，除临床试验外，不根据单个时间点的实验室结果来启动治疗。此外，这是了解患者及其信仰并与患者和家属建立信任的有效途径。一项回顾性研究表明，仅靠监测不能预防并发症。然而，这项研究是在广泛使用sFLC分析或高级成像技术之前进行的。此外，这项研究也没有预先设定的监测时间间隔。
总而言之，在临床试验之外，我们不使用此处介绍的任何模型，因为我们不会基于其中任何的一个来治疗患者。我们密切监测患者，并在个案基础上评估疾病生物学，尝试提供个体化的治疗方法。
在一项前瞻性研究中首次提出了在MM出现症状前进行治疗的概念，该研究对50例无症状骨髓瘤患者，分别在诊断和进展时使用美法仑和强的松治疗。这种干预并未延迟SMM向MM的进展，且OS无改善。
两种治疗HR-SMM的方法正在被评估：控制（低强度治疗，旨在延迟终末器官受损时间）与根治（强化治疗，旨在根除恶性克隆，并可能治愈疾病）。只有QuiRedex临床试验显示SMM干预的OS获益。这是一项多中心3期临床试验，将119例患者随机分配至来那度胺和地塞米松（Rd）组与观察组。在6年的长期随访中，治疗组未达到中位TTP vs 观察组为23个月（风险比，0.24），治疗组未达到中位OS vs 观察组117.6个月（风险比，0.43）。尽管这项研究显示出OS和PFS的获益，但存在局限性。这项研究招募了在高级成像技术（如正电子发射[positron emission tomography, PET]-计算机断层扫描[computed tomography, CT]或MRI）广泛使用之前的患者，现在认为在决定对SMM患者进行观察之前需要进行这些成像。此试验中，患者接受了骨骼平面放射检查。因此，根据目前的定义，骨髓瘤骨病患者很可能被纳入研究。观察组的高进展率（10个月时为21%）暗示了这一点。疾病进展仅定义为正式的钙升高、肾功能不全、贫血和骨病（calcium elevation, renal dysfunction, anemia, and bone disease, CRAB）症状的发生，不包括基于微小但稳定的血红蛋白下降或肌酐或钙水平升高、M蛋白变化速度或轻链改变的进展标准。此外，本究不包括推荐的间隔性骨骼显像，因此观察组中无症状的新骨病患者直到骨痛时才开始进行治疗。观察期间未能仔细监测或对疾病变化作出反应，因此，观察组的预后可能更差。面对快速上升的单克隆成分，延迟干预并不一定反映现今的临床实践情况，可能会对结果产生影响。这项研究的重要性在于，它是第一个概念验证研究，支持使用新型药物治疗高危SMM的进一步研究。
2期随机临床试验CENTAURUS研究评估了根据3种不同的方案采用达雷妥尤单抗单药治疗（表3）。主要终点是CR率和进展或死亡的部分患者PFS时间除以总患者PFS持续时间。未达到共同的主要终点CR>15%。本研究的疾病进展标准包括生化指标进展。中位随访时间仅25.8个月。5例、7例和10例患者分别在强化治疗组、中等强度治疗组和短疗程组进展。值得注意的是，在进展的22例患者中，有20例患者的进展事件是基于SLiM（≥60%单克隆浆细胞，轻链比≥100，MRI>1处局灶性病变），只有2例患者进展为溶骨性病变。仔细监测的患者均未出现肾功能衰竭、骨折或有症状的高钙血症。但是该研究没有设立观察对照组，因此，尽管未达到中位PFS，它反映的可能仅是非高危患者人群（入组的123例患者中有22例进展）。在一项纳入24例患者的2期研究中，给予30个固定周期的isatuximab治疗。ORR为63%（22%为VGPR或更好），而且治疗耐受性良好。
另一项重要的3期临床试验是ECOG E3A06试验。该试验在182例中危或高危SMM患者中评估了来那度胺单药给药组 vs 观察组。最初，该研究纳入了在入组前1年内进行过诊断的患者，但由于招募率低，在2013年之后，研究纳入了在入组前5年内进行过诊断的患者。ECOG E3A06和CENTAURUS两项研究都允许在注册前5年内诊断的患者入组。然而，在我们看来，在进入试验之前很久没有进展的患者并不是高风险患者。
ECOG E3A06研究基线时使用高级成像技术（MRI）；47%的患者存在MRI异常，这引出了一个问题，即是否有些患者存在活动的MM，因为PET-CT不是本研究必须条件。主要终点为PFS，进展的定义包括生化指标进展。来那度胺组的ORR为50%，PFS明显更长。然而，在观察组，24个月时只有24%的患者疾病进展，远低于预期的50%，表明其不是真正的高危人群。根据2018年Mayo Clinic的标准，58例入组患者为低危，而根据2008年Mayo Clinic的标准，49例患者为低危。该研究只随机分配了29例高危患者（基于2008年Mayo Clinic的标准），其中14例高危患者随机分配到治疗组。没有采用PFS进行统计，可能是因为这些数字不足以用于报告目的。182例患者中有102例FISH基因数据缺失，不能推断FISH是进展的危险因素。该研究包括生活质量评估（quality of life, QOL），在24个周期的平均变化评分无统计学差异。总而言之，疾病进展率低和不良事件发生率很难将其推荐为标准治疗。
表3. SMM的2期和3期临床试验AE，不良反应；CI，置信区间；HR，风险比；IgA，免疫球蛋白A；NFG，下一代流式；LOD，监测最小值；ORR，总反应率；PD，疾病进展；QOL，生活质量；VTE，静脉血栓。
ASCENT和GEM-CESAR试验研究了一种治愈高危SMM的方法，使用MRD阴性作为OS的替代终点。ASCENT试验使用了6个周期的达雷妥尤单抗加入卡非佐米和Rd（KRd）诱导，然后使用达雷妥尤单抗和KRd进行6个周期的巩固，以及达雷妥尤单抗和来那度胺1年的维持。未观察到与治疗相关的死亡。2期GEM-CESAR试验评估了KRd诱导后自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT），KRd巩固和维持2年。在30个月随访期内，ORR为100%（CR或改善，76%），MRD阴性率为63%。3年的PFS率为93%，与ECOG E3A06试验中使用来那度胺单药治疗相似。
一项2期单中心研究报告了54例患者接受8个周期KRd治疗后再接受24个周期来那度胺维持治疗的结果。该研究在基线时进行高级成像技术检查（脊柱MRI和PET-CT）。该研究还纳入了先前SMM临床试验未纳入的评估指标：高危FISH异常、M蛋白水平进行性升高、外周血循环浆细胞增加、MRI表现为弥漫性异常或1个局灶性病变、PET-CT表现为局灶性病变或摄取增加而无潜在的溶骨性骨破坏。这项研究的主要终点是MRD阴性CR率，70%的患者达到了这一终点。只有2例患者发生MM（均为治疗后溶骨性病变），6例患者符合生化指标进展标准。这是首次使用CT和MRI作为筛查工具排除活动性骨髓瘤患者的SMM研究。这项研究包括了很多少数群体（33%）。研究没有设立对照组。表3总结了最近SMM的2期和3期临床试验。值得注意的是，该表为交叉试验比较入组的异质人群，不应进行直接比较。
综上所述，这些呈现的数据确定了最适合SMM患者的治疗方式。使用来那度胺、Rd或达雷妥尤单抗单药的试验可能对活跃的MM治疗不足，因为双药联合的疗效不及三药联合治疗，而且ASCT仍然是符合移植条件的MM患者治疗的一个组成部分。然而，具有MGUS样生物学特点的患者不应治疗，即使是所谓的无害疗法。有人可能会说，目前治疗MM的疗法比以前的疗法毒性更小；因此，在权衡利弊后，早期治疗是合理的。使用硼替佐米治疗的患者可能会面临终身的神经病变负担，而使用来那度胺治疗的患者经常会出现疲劳、腹泻和形成静脉或动脉血栓，在ASCT后发生第二原发恶性肿瘤的风险增加一倍。卡非佐米的心脏毒性可能会危及生命，而且所有类型的治疗方法都会增加感染的风险，包括致命感染。在接受治疗过程中所涉及的财务问题和情绪压力也是决定治疗无症状患者的重要考虑因素。
对于SMM这样的疾病，什么是合适的临床试验终点？有研究评价了32项SMM临床试验的特点。仅有一项试验报告了OS。大多数试验中使用的替代终点是反应深度和PFS。等待OS获益需要很长时间，但还有一些临床相关的终点：QOL、肌酐不可逆的升高和有症状的骨病。PFS可能仅代表无症状患者的前置期偏倚。
SMM研究中的另一个重要概念是PFS2，定义为从随机分组到下一线治疗期间进展或任何原因导致死亡的时间。这一指标体现SMM的治疗对后续治疗效果的影响。在引用的临床试验中，患者似乎对诱导反应良好。然而，这些研究都没有报道PFS2这个重要的终点，因为这对于驳斥早期治疗可能导致进展中出现耐药克隆的观念至关重要。我们认为，在评估HR-SMM早期干预的临床试验中，最重要的终点是OS、MRD阴性、PFS2、骨折、肾损害和QOL。
病例1
2010年，1名68岁男性出现每日370毫克的蛋白尿。λFLC为274 mg/dL，无骨髓瘤或淀粉样变症状。免疫固定电泳显示β区可能条带。BM显示5% λ轻链限制性浆细胞，无高危基因异常。刚果红染色阴性。10年来，轻链呈上升趋势，并在很大范围内波动（274 mg/dL-772 mg/dL），2022年2月的值为886 mg/dL。重复BM检测含5%浆细胞。κ/λ比值始终<0.01。尿蛋白在每24小时170 mg-817mg之间。患者没有出现肾功能衰竭或高钙血症的迹象，血红蛋白稳定在12 g/dL-13 g/dL之间。每年进行两次骨骼CT检查并保持正常。该患者将继续接受监测。
病例2
2012年，1名62岁的妇女被发现血红蛋白为11 g/dL。血清IgA为1800 mg/dL，免疫固定电泳显示M峰值为1.7 g/dL、λ游离轻链为94 mg/dL。BM为11%浆细胞，FISH为1q增加，13q缺失。CT骨骼检查阴性。至2018年12月，IgA升高至3800 mg/dL, λ游离轻链升高至161 mg/dL，κ/λ比值0.01，血清M峰值2.7 g/dL，血红蛋白11.3 g/dL。BM活检显示40%的单克隆浆细胞，PET-CT显示中轴骨弥漫性轻度脱氧葡萄糖摄取。经过9年的监测（2021年4月），血红蛋白在3个月内下降，从11 mg/dL下降到9.4 mg/dL。建议她接受治疗，但她拒绝了。2个月后，患者血红蛋白为6.4 g/dL，肌酐由正常上升至2 mg/dL，sFLC λ为388 mg/dL，IgA为4010 mg/dL，患者开始诱导化疗。治疗2个月后，血红蛋白上升至9 g/dL，肌酐恢复正常，患者达到VGPR。ASCT后21天，IgA为48 mg/dL。
这2例患者在诊断时都为高危进展风险（FLC比>100），尽管许多专家会主张在很多年前开始治疗，我们选择不治疗这些患者。第1例患者的FLCs非常高，且在随访中逐渐增加。他的尿蛋白水平不是很高，这说明疾病进展的风险较低。我们密切（每2-3个月）监测他的血红蛋白和肾功能的变化，每6-12个月重复影像学检查。这个策略让他在11年内没有接受治疗。第2例患者为进展性贫血，经治疗可逆转的单克隆蛋白升高。我们相信电影比快照更好，而且在试验之外，在做出治疗决定之前对患者进行几个月的监测是合适的。表4显示了我们进行的基线评估以及我们如何监测SMM患者。高级成像技术（脊柱和骨盆的PET-CT和MRI）是基线评估的重要组成部分。需要强调的是，在随访过程中，我们还要评估淀粉样变的体征和症状，因为即使sFLC没有增加，SMM也可能发展为轻链型淀粉样变性。
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表4. SMM患者的基线评估和监测CBC，全血细胞计数；IEP，免疫固定电泳；NT-proBNP，氨基末端脑钠肽前体；SPEP，血清蛋白电泳；TBLDCT，全身低剂量CT扫描；TSH，促甲状腺激素。
表5. SMM正在进行中的2期和3期临床试验
对于SMM的风险分层与治疗，未来充满希望。在监测过程中基于遗传标记的反复评估的动态模型将有助于预测MM进展的风险，并有助于确保入组试验的患者为高危进展群体。
多项临床试验已经提出了SMM的各种治疗方法。表5总结了SMM正在进行的2期和3期临床试验。DETER-SMM试验（在www.clinicaltrials.gov注册号为#NCT03937635）随机分配患者使用达雷妥尤单抗联合Rd vs Rd单药治疗，ITHACA试验（NCT04270409）招募患者使用isatuximab单抗联合Rd vs Rd单药治疗。这是2项3期随机对照试验在两个研究组中提供治疗。AQUILA试验（NCT03301220）将390例患者随机分配到达雷妥尤单抗治疗组 vs观察组。2期E-PRISM试验（NCT02279394）正在评估elotuzumab、来那度胺和地塞米松，初步结果显示ORR为71%，没有患者进展到MM。另一项2期试验正在评估伊沙佐米、来那度胺和地塞米松全口服联合用药的疗效（NCT02916771），ORR为91%。刺激免疫系统可能在阻止进展为MM中起作用。一项1/2b期研究评估了PVX-410多肽疫苗在22例SMM患者中使用或不使用来那度胺的疗效。这种干预是安全的，并产生了CD8+记忆T细胞的持续增加。在这些2期研究之后必须进行3期研究，因为在SMM中，没有设立对照组的治疗决策可能会产生问题。
下一个可能的发展是根据遗传数据定制治疗，例如，评估维奈克拉靶向治疗在预防t（11；14）的HR-SMM患者进展中的效果。要通过早期干预治愈MM，必须评估早期免疫治疗的作用。
目前，SMM的标准治疗是除了临床试验外，无论风险状态如何，均需要密切监测。高度鼓励患者参与临床试验。两项大型随机临床试验已证明早期干预对HR-SMM有益，但临床试验对高危的定义不同，且这些定义之间的不一致性很高。我们认为，到目前为止发布的数据并不能证明降低治疗门槛是合理的。因此，在对这一异质性患者群体推荐治疗前，必须公布更多的数据以指定统一的标准，并选择可能受益于干预的患者，模型应包括动态评估指标。我们认为，除了研究之外，在接受治疗之前密切监测患者是合理的。可以更准确识别的基因组标记的研究正在进行中，有助于我们能够更精确地确定个体风险。
致谢 Acknowledgments
This work was supported by National Cancer Institute, National Institutes of Health, Specialized Programs of Research Excellence (SPORE) MM SPORE grant 5P50 CA186781-04 and by Pal Calabresi K12 Career Development Award CA90628-21.
作者 Authorship
Contribution: I.V. and M.A.G. conceived the project and participated fully in writing the manuscript and subsequent drafts. Conflict-of-interest disclosure: M.A.G. reports personal fees from Janssen, Celgene, and Johnson & Johnson. I.V. declares no competing financial interests. ORCID profile: M.A.G., 0000-0002-3853-5196. Correspondence: Morie A. Gertz, Mayo Clinic, 200 First St SW, Rochester, MN 55905; e-mail: gertz.morie@mayo.edu.
脚注 Footnote Submitted 21 November 2021; accepted 28 April 2022; prepublished online on Blood First Edition 16 May 2022. DOI 10.1182/blood.2021011670.
参考文献 Reference 略
点评
冒烟型多发性骨髓瘤又称无症状多发性骨髓瘤，定义为血清单克隆蛋白≥3 g/dL（或24 h尿蛋白≥500 mg）或骨髓单克隆浆细胞（BMPCs）≥10%且无骨髓瘤定义事件。目前冒烟型多发性骨髓瘤标准诊疗策略依旧是密切随访，但推荐患者参与合适的临床试验。血液病学专家Vaxman和Gertz在新一期Blood中撰写了一篇名为How I approach smoldering multiple myeloma文章，该文就目前已有关于冒烟型多发性骨髓瘤的风险因素和进展风险模型、以及对此类患者的临床干预研究进行了全面的综述；另外，结合两例实际病例，对目前高危冒烟型骨髓瘤的识别存在的不足进行了阐述——过早启动治疗并非最佳选择，需要进一步结合更为精确的基因组学标志指导临床实践。
首先，首先应对识别高危冒烟型多发性骨髓瘤——延迟治疗的风险的办法进行探索，随后继续进行随访观察。2014年，国际骨髓瘤协作组对MM的诊断标准进行了更改。该标准首次推荐对存在高进展可能性（2年内80%进展）的无症状患者进行治疗。上述指南对所谓的骨髓瘤定义事件进行了概述，建议对存在3个危险因素的≥1例患者进行治疗：≥60% BMPCs、血清游离轻链（sFLC）比≥100（这似乎只有在尿单克隆蛋白>200 mg/L时才有意义）、磁共振成像（MRI）>1处局灶性病变。基于回顾性研究发现，在初诊时的上述指标可能指向高进展风险，但依然存在一些不支持该定义的临床研究结果。
尽管现存一些针对冒烟型多发性骨髓瘤的危险分层模型，如PETHEMA危险分层模型、2008梅奥诊所的模型，但具有相当不足的一致性，因此两位血液学专家目前不会基于任何一个现有模型对患者进行治疗。
两项大型随机临床试验已证明早期干预对HR-SMM具有获益，但临床试验对高危的定义不同，且上述定义之间的不一致性较高。因此两位专家认为，到目前为止发布的数据并不能证明降低治疗门槛的合理性。建议开展更为准确的基因组标记研究，以期未来更精准地确定个体风险。
DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2021011670
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发表于 2022-10-28 09:21:10
