本文来源：Htology血液前沿
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2022 ASH
双特异性抗体（BsAbs）是一种新型免疫疗法，能够通过识别并结合肿瘤抗原，激活T细胞而靶向杀伤肿瘤细胞。目前，BsAbs已成为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的研究热点，多项临床研究中BsAbs也显示出了令人鼓舞的疗效和安全性结果。12月中旬刚刚结束的2022年第64届美国血液学会（ASH）年会上公布了多项BsAbs治疗RRMM的研究结果，本期，中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授将带领我们来学习这些内容。
BCMA/CD3双特异性抗体
Elranatamab
Oral 158：Elranatamab, a BCMA Targeted T-Cell Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Clinical and Molecular Responses for Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
agnetisMM-1研究旨在探索Elranatamab治疗三重难治RRMM的剂量、安全性和疗效（NCT03269136）。
截至2022年9月30日，共55例RRMM患者接受elranatamab单药皮下（SC）给药治疗，剂量范围为215~1000μg/kg，其中90.9%的患者为三重难治，23.6%既往接受过BCMA-靶向治疗。
中位随访12.0个月
• 疗效：
总有效率（ORR）为64%，%，CR/sCR为38%（21/55）；先前接受过BCMA靶向治疗者ORR为54%（7/13）
中位起效时间36天；
缓解持续时间（DOR） ：治疗有效者（n=35）中，中位DOR为17.1个月。
MRD：13名评估了MRD状态的CR/sCR患者中，100%（13/13）达到MRD阴性（敏感度 10-5）
中位无进展生存（PFS）：11.8个月
• 安全性：
总体细胞因子释放综合征（CRS）发生率为87.3%。而通过预处理和预激（600µg/kg或44mg）给药后，在推荐剂量（1000µg/kg或76mg）治疗时CRS总发生率为67%，均为1-2级。
结论：Elranatamab 治疗RRMM可诱导持续的临床和分子学缓解，同时也显示出了良好的安全性，不良反应可控。
Oral 159：Efficacy and Safety of Elranatamab in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Naïve to B-Cell Maturation Antigen (BCMA)-Directed Therapies: Results from Cohort a of the Magnetismm-3 Study
MagnetisMM-3研究旨在评估Elranatamab单药治疗RRMM的安全性和疗效（NCT04649359）。
此次ASH会议上报道了研究中队列A（先前未接受过BCMA-靶向治疗）的分析结果。截至2022年10月14日，队列A中共有123名患者接受了elranatamab治疗，其中31.7%的患者伴有髓外浆细胞瘤，三重难治和五药难治者分别为96.7%和42.3%。
中位随访10.4个月，中位elranatamab治疗持续时间为5.6个月。
• 疗效：
盲态独立评审委员会（BICR）评估的ORR为61.0%，CR/sCR为27.6%，≥VGPR为55.3%
中位起效时间1.2个月
DOR：中位DOR未达到，9个月DOR率为84.4%
PFS：中位PFS未达到，9个月PFS率为63.0%
MRD：评估了MRD状态的患者中，90.9%（13/13）达到MRD阴性（敏感度 10-5）
• 安全性：经2步预激给药后，CRS 和ICANS总发生率分别为56.3%和3.4%，且均为1-2级。
结论：Elranatamab 治疗三重难治RRMM显示出较好的疗效，可诱导较深且持久的缓解，且耐受性良好。
Teclistamab
Oral 160：Teclistamab in Combination with Subcutaneous Daratumumab and Lenalidomide in Patients with Multiple Myeloma: Results from One Cohort of MajesTEC-2, a Phase1b, Multicohort Study
MajesTEC-2研究旨在评估BCMA/CD3双抗 （Teclistamab，tec）联合不同方案治疗RRMM的疗效和安全性（NCT04722146）。
此次会上报道了Teclistamab联合达雷妥尤单抗和来那度胺治疗（tec-dara-len）队列的分析结果。截至2022年10月17日，共32名RRMM患者接受了tec-dara-len联合方案治疗（tec 0.72mg/kg，n=13；1.5mg/kg，n=19）。
中位随访8.4个月。
• 疗效：
ORR为93.5%，≥CR为54.8%，≥VGPR为90.3%
中位至首次起效时间1个月；中位至≥CR时间为3个月。
DOR：中位DOR未达到；
• 安全性：CRS发生率分别为81.3%，均为1-2级，未观察到ICANS。未观察到新的安全性信号，感染较为常见（90.6%），但绝大部分为1-2级.
结论：tec-dara-len联合方案治疗RRMM可快速起效，且随着治疗的持续缓解深度逐渐加深，总体安全性良好。
Alnuctamab
Oral 162：Alnuctamab (ALNUC; BMS-986349; CC-93269), a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 T-Cell Engager (TCE), in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results from a Phase 1 First-in-Human Clinical Study
本1期临床研究旨在探索Alnuctamab治疗RRMM的剂量、安全性和疗效（NCT03486067） 。
截至2022年9月28日，共70例RRMM患者接受了Alnuctamab（ALNUC）静脉（IV）给药治疗, 68例患者接受ALNUC 皮下给药（SC）治疗。
• 疗效：
IV组：中位随访8个月，ORR 为39%，中位DOR 33.6个月。
SC组：中位随访4.1个月，三重难治占63%,，五药难治占28%；总人群ORR为53%，≥VGPR 为40%；＜30mg剂量组，ORR 41%，≥VGPR为34%；30mg剂量组，ORR为65%，≥VGPR为46%。中位DOR未达到；
• 安全性：
IV治疗组：所有等级和3/4级TEAE发生率分别为94%和64%；CRS发生率为76%，其中4例为3级，1例为5级。
SC治疗组: 所有等级和3/4级TEAE发生率分别为90%和68%；CRS和ICANS发生率分别为53%（36/68）和3%（2/68），均为1-2级。
结论：Alnuctamab治疗RRMM显示出了较持久的疗效，延长了PFS。SC给药与IV给药相比，可降低CRS的发生率和严重程度。
ABBV-383
Poster 1919：A Phase 1 First-in-Human Study of Abbv-383, a BCMA × CD3 Bispecific T-Cell–Redirecting Antibody, As Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
本1期临床研究分为剂量爬坡（ESC）和剂量扩展（EXP）两个阶段，旨在探索BCMA/CD3双抗Abbv-383治疗RRMM的安全性、RP2D和临床疗效（NCT03933735）。
截至2022年8月16日，共174名受试者（40mg，n=55；60mg，n=61）接受治疗，其中三重难治占80%，五药难治占34%。
中位随访6.8个月（40mg组，3.5个月；60mg组，12.7个月 ）
• 疗效：
总人群：ORR为56%，≥VGPR为42%；40mg组：ORR为58%，≥VGPR为35%；60mg组：ORR为61%，≥VGPR为53%
中位至首次起效时间0.7个月。
DOR：总人群中位DOR19.4个月，12个月预计DOR 64.3%；
PFS：总人群中位PFS 9.7个月，12个月预计PFS 44.7%
• 安全性：所有等级和3/4级TEAE发生率分别为99%和71%。总人群CRS发生率为60%，其中2例（1%）≥3级；6例患者报道了ICANS（40mg和60mg组各3例，其中60mg组1例为3级CRS。
结论：ABBV-383 单药治疗RRMM 患者总体耐受性较好，且疗效较为持久。
REGN5458
Poster 4555：Updated Safety and Efficacy of REGN5458, a BCMAxCD3 Bispecific Antibody, Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Phase 1/2 First-in-Human Study
LINKER-MM1研究旨在探索Linvoseltamab（REGN5458）治疗RRMM的安全性和疗效（NCT03761108）。截至2022年9月1日，共入组252例RRMM患者，其中三重难治占81%,，五药难治占37%。中位随访3.2个月。
• 疗效：
ORR：推荐剂量（200mg）组：ORR为64%，≥VGPR为45%
中位起效时间：50mg组，0.77个月；200mg组，0.95个月。
MRD：评估了MRD状态的CR/sCR患者中，1期阶段和2期阶段MRD阴性率（敏感度10-5）分别为47%和60%
安全性：所有等级和≥级TEAE发生率分别为98%和77%。总人群CRS发生率为44%，其中1%为≥3级。感染发生率为54%，其中29%为≥3级。
结论：Linvoseltamab在先前接受过多线治疗的RRMM患者中显示出了较好疗效，不良反应可控，值得进一步研究探索。
GPRC5D/CD3双特异性抗体
Talquetamab
Oral 157：Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1
MonumenTAL-1研究旨在评估GPRC5D/CD3双抗（Talquetamab）治疗RRMM疗效和安全性 (NCT03399799/NCT04634552) 。
截至2022年9月12日，共143例患者接受了0.4mg/kg（QW）剂量治疗，145例患者接受了0.8mg/kg（Q2W）剂量治疗，其中0.4mg/kg（QW）剂量组三重难治和五药难治者分别为74.1%和29.4%，0.8mg/kg（Q2W）剂量组三重难治和五药难治者分别为69%和23.4%。
中位随访时间：0.4mg/kg（QW）组，14.9个月；0.8mg/kg（Q2W）组，8.6个月。
• 疗效：
ORR：0.4mg/kg（QW）组：ORR为74.1%，≥VGPR为59.4%；0.8mg/kg（Q2W）组，ORR为73.1%，≥VGPR为57.2%；
中位起效时间：0.4mg/kg（QW）组，1.2个月；0.8mg/kg（Q2W）组，1.3个月。
中位PFS：0.4mg/kg（QW）组，7.5个月；0.8mg/kg（Q2W）组，11.9个月
中位DOR：0.4mg/kg（QW）组，9.3个月；0.8mg/kg（Q2W）组，13.0个月
• 安全性：最常见的AEs为CRS，皮肤相关事件，指甲相关事件及味觉障碍，多为1-2级。0.4mg/kg（QW）组和0.8mg/kg（Q2W）组所有等级CRS发生率分别为79.0%和72.4%，3/4级CRS发生率分别为2.1%和0.7%；所有等级ICANS发生率分别为10.7%和10.1%，3/4级ICANS分别为1.6%和1.8%。因AE停药率较低（0.4mg/kg（QW）组，4.9%；0.8mg/kg（Q2W）组，6.2%）
结论：Talquetamab治疗先前接受过多线治疗的RRMM患者ORR＞70%，中位DOR≥9个月；总体安全性良好，因AE停药率低。
RG6234
Oral 161：RG6234, a GPRC5DxCD3 T-Cell Engaging Bispecific Antibody, Is Highly Active in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Intravenous (IV) and First Subcutaneous (SC) Results from a Phase I Dose-Escalation Study
本1期剂量爬坡研究旨在评估GPRC5D /CD3双抗（RG6234）单药治疗RRMM的安全性 (NCT04557150) 。截至2022年10月12日，RG6234静脉（IV）给药和皮下给药组分别有51例和57例患者数据纳入分析，绝大部分为三重难治患者（IV组：62.0%；SC组：71.9%）。
中位随访时间：IV组，11.6个月；SC组，8.0个月。
• 疗效：
ORR：IV组：ORR为71.4%，≥VGPR为59.2%；SC组，ORR为63.6%，≥VGPR为52.8%；
中位起效时间：IV组，1.4个月；SC组，1.6个月。
中位DOR：IV组，10.8个月；SC组，12.5个月
• 安全性：最常见的AE为CRS（任意等级：IV组：82.4%；SC组：78.9%），≥3级CRS少见（IV组：2.0%；SC组：1.8%）；ICANS样AE发生率低（任意等级：IV组vs SC组，0% vs 1.8%；≥3级：IV组vs SC组，0% vs 1.8%）。
结论：RG6234治疗RRMM患者中显示出了较好疗效，疗效可持续，总体不良反应可控。
FcRH5xCD3双特异性抗体
Cevostamab
Poster 1924：Enduring Responses after 1-Year, Fixed-Duration Cevostamab Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Early Experience from a Phase I Study
GO39775研究旨在评估FcRH5xCD3双抗（Cevostamab）治疗RRMM疗效和安全性。
截至2022年8月22日，共18例患者完成了Cevostamab17个周期固定疗程的治疗（21天为1个治疗周期，17个治疗周期约1年），其中三重难治和五药难治者分别为77.8%（14/18）和66.7%（12/18）。中位治疗后随访9.6个月。
• 疗效：
18例完成17个周期Cevostamab治疗的患者中，17例（17/18）患者达到≥VGPR，其中8例达到sCR，3例达到CR；7例患者完成治疗后疗效持续≥12个月。
15例治疗有效但因AE停药而未完成17个疗程治疗者中，10例在停药≥6个月后疗效仍持续。
• 安全性：Cevostamab可能增加感染的发生率。
结论：Cevostamab17个周期固定疗程治疗RRMM可为患者带来较为持久的疗效，值得进一步探索。
结语
半个多世纪以来，多发性骨髓瘤（MM）的治疗已取得了显著进展，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和自体干细胞移植等疗法的临床应用，已在很大程度上提升了MM患者的疗效延长了生存。然而，目前MM在很大程度上仍然是不可治愈的，复发、难治仍然是MM治疗中的难题。近年来，在RRMM领域特别是多重难治的患者群体中，针对B细胞成熟抗原（BCMA）、G蛋白偶联受体家族C组5成员（GPRC5D）及Fc受体同源物5（FcRH5）等治疗靶点的BsAbs已在初步研究中显示出了令人欣喜的疗效。以研究开展最多的BCMA双抗为例， Elranatamab、Alnuctamab等单药治疗三重难治的RRMM患者ORR可达39%~64%，最常见的不良反应为CRS，但多为1-2级，总体安全性可控。同时，GPRC5D及FcRH5双抗也在早期临床研究中显示出了较好的疗效。BsAbs作为新一代的免疫疗法，随着研究的不断深入，有望成为在不久的将来成为改善MM患者生存的又一利器。
专家简介
夏忠军教授 中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科 中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员 中国医学会老年血液病专业委员会委员 广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员 广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员 广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员 广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
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发表于 2022-12-22 15:12:26
