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回首2022年，整个医疗系统经历了一场场特殊的“大战大考”，面对艰难的环境，广大医务工作者和行业同道从未停下创新的脚步，不断取得新成就、新进展。
“以时趋势，聚焦创新高质量发展”，CCMTV临床频道隆重推出年度盘点《医年鉴》系列节目。本期特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、安刚教授、徐燕教授为我们总结多发性骨髓瘤的国际进展、临床研究进展及实验室研究进展。
“血液肿瘤治疗领域创新研发热潮涌动，长期以来，对血液肿瘤创新疗法的探索引领着肿瘤治疗领域的研究及发展方向。您认为多发性骨髓瘤诊疗的创新体现在哪些方面？请您从“创新”的角度谈谈介绍今年多发性骨髓瘤的国际进展与突破？
邱录贵教授：2022年多发性骨髓瘤的创新性进展聚焦在免疫治疗的应用及突破性疗效。从2015年达雷妥尤单抗（CD38单克隆抗体）上市后，多发性骨髓瘤进入免疫治疗时代。
肿瘤的免疫治疗主要分为三大类，一是单克隆抗体靶向治疗。以CD38单克隆抗体为例，通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等多重机制发挥免疫抗肿瘤作用。2022年达雷妥尤单抗的临床研究主要更新了多个一、二线治疗的长期数据。无论是复发/难治的多发性骨髓瘤还是初诊的多发性骨髓瘤、无论是适合移植还是不适合移植的患者，达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都显著延长了患者的无进展生存期和总体生存期。多发性骨髓瘤的D-Rd方案一线治疗老年患者的中位无进展生存期可达5年以上，中位总生存期达8年以上，这是多发性骨髓瘤治疗的重要突破。
另外引人注目的是以BCMA和GPRC5D为靶点的CAR-T细胞疗法、双靶点抗体和ADC 药物的进展。BCMA/CD3双抗已通过美国FDA批准，II期临床应用结果显示有效率接近70%，且部分患者可达到深度缓解，这是一个非常重要的突破。除此之外，已有两个 BCMA CAR-T细胞产品上市，其中双结合位点的BCMA CAR-T细胞产品的II级临床研究获得了95% 以上的有效率，约70%以上的患者可达到完全缓解。我国CAR-T细胞疗法方面的研究几乎可与美国并驾齐驱，国内及跨国药企雄厚的研发实力将科研成果推向临床应用，获得令人鼓舞的成绩。预计在2023年我国将有3个BCMA靶点的CAR-T细胞产品上市，目前国内多家企业也在开发BCMA双靶点抗体且部分研究进入II期临床，对 BCMA单抗耐药的患者取得了非常好的疗效。
总体而言，这是今年CAR-T细胞疗法的一个重大突破。此外，GPRC5D CAR-T细胞疗法相关的临床试验也即将在中国开展，由我来做牵头PI参与国际临床研发，GPRC5D靶点也是未来值得关注的热门靶点。
另外，我们也在加深对多发性骨髓瘤遗传学的研究，即肿瘤内部克隆异质性和克隆演变。免疫治疗时代，微环境对免疫疗法的影响更为明显，因此我们团队也开展这方面的工作，基于对一线诊疗现状和多发性骨髓瘤生物学研究的把控、理解和经验积累，提出多发性骨髓瘤应朝着治愈的方向探索。但多发性骨髓瘤的“治愈”并不能像急性早幼粒细胞白血病那样实现完全治愈，如果能使中老年患者的长期生存和常人接近或相似，其实就已经达到了我们所追求的“治愈”。我们提出动态预后分层的整体治疗，即在诊断时对患者进行精确的预后评估和分层，再结合年龄、体能状态、社会经济状况为患者制定不同治疗方案，使患者获得长期生存。当然，对于高危患者来说还能联合免疫治疗、自体造血干细胞移植等手段实现临床治愈。这是我们未来的探索方向和发展目标。
“血液肿瘤治疗新药涌现，各显优势。请您从创新药物角度谈谈中国医学科学院血液学研究所2022年的多发性骨髓瘤诊疗创新和临床研究进展？新药联合为血液肿瘤患者带来了怎样的治疗希望？
安刚教授：近几年，多发性骨髓瘤新药研发处于蓬勃发展阶段，免疫治疗大放异彩。目前来说，免疫治疗主要有三种，即CAR-T细胞疗法、双特异性抗体和ADC药物。
CAR-T细胞疗法在我国获得了长足进展，国际上也属于领先水平。中国医学科学院血液病医院目前开展的多项临床试验均为BCMA靶点的CAR-T细胞疗法，且成功推动了我们成功地推动了CT103A在中国获批。此外，我们还把CAR-T细胞疗法创新性地结合到目前的治疗体系中，如对高危患者进行自体移植联合CAR-T细胞治疗，对老年不适合移植的患者进行一线CAR-T细胞治疗以发挥最优疗效。
双特性抗体目前处于迅速发展阶段，目前我们中心承接了五个双抗的临床研究，包括BCMA、GPRC5D、FcRH5等治疗靶点，不管是单药应用还是联合用药有效率均较高，虽患者缓解深度不及CAR-T细胞疗法，但毒副作用小，不需要等待制备时间。
国内ADC药物的相关临床研究及在研产品较少，目前我中心承接了三项DREAMM研究，患者总缓解率也较高，但是由于存在角膜炎等限制性毒性，未来如何克服这些局限性也是需要不断探索的。
新药联合可以让患者达到更深的缓解，从而获得长期生存，还能缩短治疗周期，避免一定的药物毒副作用。但目前来说，免疫治疗并不能完全取代传统治疗药物，将创新的免疫治疗整合到目前的诊疗体系中去，才能使患者得到最大临床获益。
“请您从“创新”的角度谈谈中国医学科学院血液病研究所2022年度多发性骨髓瘤实验研究进展？如何更好地推动基础临床研究与科研成果转化相结合？
徐燕教授：近年来，不管是多发性骨髓瘤的基础研究和临床研究都取得巨大进步，临床研究的进步都是基于基础研究的进步，因此基础研究显得尤为重要。中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心有非常完善的基础研究及临床研究体系，大致可以分为骨髓瘤发病机制、骨髓瘤骨病发病机制、免疫微环境、MicroRNA、新药研发等，在过去的一年均取得不错的进展。
比如在骨髓瘤骨病的发生机制研究中，发现FHL2在骨髓瘤骨病的发生发展过程中，尤其是在硼替佐米治疗骨髓瘤骨病的基础上起到了至关重要的作用。在MicroRNA的相关研究中，我们发现micron R7B3P会促进肿瘤细胞的增殖并抑制免疫微环境，研究发表在Clinical and Translational Medicine上。在肿瘤微环境的相关研究中，我们发现异常代谢有助于骨髓瘤抑制性的免疫微环境，这一研究发表在Frontier Immunology杂志上。另外，我们在新药研究中也有了巨大突破，发现ID3对蛋白酶体抑制剂耐药的多发性骨髓瘤患者有效，这项研究也已发表在EBioMedicine杂志上。除此之外，我们中心也在进行骨髓瘤肿瘤细胞及肿瘤微环境细胞的单细胞测序相关研究，和美国M.D.Anderson癌症中心进行国际合作。
如果基础研究仅停留在实验室，那么对医学发展的作用是非常局限的，所以最终还是要转向临床转化。虽然我们有自己的实验室，但也会面临实验技术限制，故要与其他转化平台相结合，从临床中发现问题进行基础研究，再将基础研究结果在临床应用中得到验证。我相信在基础研究中所取得的进步，未来会促进临床研究及临床治疗的进一步提升。
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发表于 2023-2-28 19:43:38
