陈文明教授：我如何治疗伴肾功能不全的多发性骨髓瘤患者

MM资料室

本文来源：医脉通血液科

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肾功能不全是多发性骨髓瘤（MM）最常见的并发症之一，约30%的新诊断MM（NDMM）患者伴有肾功能不全。对于伴肾功能不全MM患者，临床中需要快速起效的药物控制MM，抑制轻链的分泌，逆转损伤的肾功能，改善患者的预后。因此，伴肾功能不全的MM患者，治疗药物的选择非常重要。2021年，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授在《中华血液学杂志》名家谈诊疗专栏发表了一篇名为《我如何治疗伴肾功能不全的多发性骨髓瘤患者》的专题文章，分享了典型MM合并肾功能不全的病例以及对于此类患者治疗的看法。医脉通有幸邀请到陈文明教授接受采访，结合临床研究进展和临床经验，就伴肾功能不全MM患者的诊疗现状以及治疗方案选择进行分享。

医脉通：多发性骨髓瘤伴肾功能不全的患者有哪些临床表现？

陈文明教授：多发性骨髓瘤常见的三个临床表现为贫血、骨病和肾病。很多患者因为肾病而初诊于肾内科。MM导致的肾损害早期主要表现为蛋白尿，部分患者可有血尿，进一步加重患者可出现肾功能不全。

蛋白尿主要归因于ＭM细胞分泌的游离轻链，其分子量小，可从尿中排出，形成轻链型蛋白尿；另外，游离轻链可以在肾小管远端浓缩形成管型并阻塞远端肾小管，导致肾小管性肾功能不全；游离轻链也可能导致肾脏淀粉样变性或肾脏轻链沉积病。因此，从成分上来说，MM肾病患者的蛋白尿可以是单纯的游离轻链，也可以是白蛋白伴或不伴轻链，还可以是混合型（既有白蛋白又有球蛋白）蛋白尿伴或不伴轻链。

另外，患者还可能出现尿量的变化，可以以此判断肾脏受损的程度和部位。如果患者的肾脏受损部位在远端肾小管，导致尿浓缩功能障碍，患者可出现夜尿增多。有些患者尽管有蛋白尿，但在肾脏没有明显受损的情况下，尿量可能是正常的。如果肾小管阻塞严重，患者可能出现尿量减少，尿排泄障碍还可能导致患者出现水肿症状。

医脉通：MM伴肾功能不全如何与其他疾病导致的肾功能不全相鉴别？

陈文明教授：肾功能不全的病因有很多种，包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、药物相关的肾病等，骨髓瘤相关肾病只是其中之一。

MM肾病主要表现为轻链型蛋白尿或以白蛋白为主的蛋白尿。而且MM肾病主要引起肾小管病变，肾小球一般没有病变，因此患者血压正常，肾脏大小正常（伴淀粉样变性时可能偏大），皮质厚度正常。而肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病往往都是肾脏供血不足引起了肾小球萎缩，导致肾脏缩小、皮质变薄，同时患者出现混合型蛋白尿，常常伴有高血压。根据这些临床特点，临床上鉴别MM肾病并不困难。

医脉通：多发性骨髓瘤的治疗药物越来越多，伴肾功能不全的患者应该如何选择药物？

陈文明教授：目前，多发性骨髓瘤的治疗药物主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞毒药物、小分子药物和糖皮质激素。

目前国际上应用的蛋白酶体抑制剂有硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米。硼替佐米的排泄基本不受肾功能的影响，而且硼替佐米起效快，副反应相对较小，因此，对于肾功能受损的患者，硼替佐米可以作为首选药物。伊沙佐米的前期研究数据显示，肾功能不全的患者要根据肌酐清除率适当调整剂量，最新的研究发现，伊沙佐米可能不一定需要调整剂量，可见伊沙佐米受肾功能影响较小。国际上针对肾功能不全患者应用卡非佐米的临床数据较少，但是卡非佐米的心脏毒性可能比硼替佐米和伊沙佐米更强，再加上伴有肾脏淀粉样变性的MM患者可能会伴有不同程度的心脏淀粉样变性，使用卡非佐米相对不是十分安全。所以对于伴有肾功能不全的MM患者，首选以硼替佐米为主的治疗方案，其次是伊沙佐米，最后可以选择卡非佐米。

免疫调节剂主要有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。沙利度胺的使用不受肾功能的影响，所以肾功能不全的患者可以使用沙利度胺。而来那度胺和泊马度胺都需要通过肾脏代谢，所以肾功能不全患者使用后药物排泄会减缓，血液学毒性和骨髓抑制毒性会增加，因此需要根据肌酐清除率适当调整剂量。

目前上市的单克隆抗体即抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗）疗效好，起效快，能够很快降低轻链从而进一步减轻肾脏损害，而且达雷妥尤单抗不通过肾脏代谢，所以肾功能不全的患者可以正常使用。

小分子药物包括蒽环类、亚硝基脲类等。临床最常用的是环磷酰胺和蒽环类药（如阿霉素等）。环磷酰胺在尿量正常的情况下可以安全使用，但是其代谢产物容易引起出血性膀胱炎，在少尿或无尿时需要限制使用。蒽环类药具有心脏毒性，由于肾脏淀粉样变性的患者往往伴有不同程度的心脏淀粉样变性，所以蒽环类药的使用是不安全的。因此，对于肾功能不全的MM患者，临床中普遍选择环磷酰胺。

最后一类药是糖皮质激素，目前临床最常用的有强的松、甲强龙和地塞米松。从理论上说，地塞米松的抗瘤活性是最强的，但是其钠水潴留作用也较强，低蛋白血症或严重水肿患者在使用地塞米松时，钠水潴留可能增加肾脏和心脏的负担，增加心功能不全发生的风险，但是如果患者没有明显的淀粉样变性，或者心功能正常的情况下，可以选择地塞米松进行治疗。强的松需要通过肝脏代谢才能具有药物活性，所以在患者没有肝脏病变的情况下可以使用强的松，而且强的松的副反应比地塞米松和甲强龙相对较轻。但是如果伴肾功能不全MM患者同时伴有肝脏病变，强的松的疗效就会减弱，这时可以选择甲基强的松龙或地塞米松。

综上所述，每种药物都有其独特的特点和优势，临床工作中要根据患者的实际情况选择合适的治疗方案。针对伴肾功能不全的MM患者，如果要预先选择治疗方案的话，达雷妥尤单抗、硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（D-VTd）四药联合方案是目前最佳的治疗选择，能够让患者尽快获得缓解；如果患者同时伴有心律失常，可以选择达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松（DVd）三药联合方案。如果患者只有单纯的蛋白尿，没有肌酐升高，可以选择D-VRd方案（达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松）。如果患者的经济条件实在有限，那么硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTd）或硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）三药联合方案也是非常好的治疗选择。

医脉通：目前达雷妥尤单抗主要用于复发难治性MM的治疗，那么将其用于MM伴肾功能不全的一线治疗能带来哪些获益呢？

陈文明教授：尽管达雷妥尤单抗临床主要用于复发难治性MM患者，但是实际上其用于一线治疗，特别是伴肾功能不全MM患者的一线治疗，能够尽快让患者获得深层缓解，减少轻链对组织器官的进一步损害。最新药物的联合，如达雷妥尤单抗联合方案作为一线治疗，序贯自体造血干细胞移植，能够使约60%-70%的患者获得微小残留病（MRD）阴性（10-5）缓解，是一个非常好的治疗方案。因此，在有条件的情况下，对于伴肾功能不全或大量蛋白尿的MM患者，一线治疗使用达雷妥尤单抗是非常好的治疗选择。

医脉通：在MM伴肾功能不全患者的对症治疗过程中，有哪些需要注意的事项？

陈文明教授：实际上，支持治疗在疾病治疗过程中是非常关键的。从发病机制来看，伴肾功能不全的MM患者主要是肾小管性肾功能不全，游离轻链形成管型阻塞了远端肾小管，只有将管型通出来肾功能才能恢复，因此，不同于肾小球性肾功能不全患者的限制入量，伴肾功能不全MM患者的支持治疗一定要补液利尿，即便是无尿的患者，在透析的保驾护航下也要补液利尿。临床医生一定要鉴别患者的肾功能不全是肾小管性的还是肾小球性的。

另外，关于是否需要限制钠、钾摄入的问题，MM患者的肾功能不全往往都是肾小管性肾功能不全，患者没有高血压，前面利尿的情况下会导致电解质流失，如果限制用量会出现低钠血症、低钾血症，电解质紊乱易引起心律失常，在这种情况下保持电解质平衡尤为重要。因此，伴肾功能不全MM患者不需要限制钠、钾的摄入。

除此之外，蛋白质的摄入也是临床上需要关注的问题。蛋白质的代谢产物需要通过肾脏排泄，高蛋白饮食可能会增加肾脏的负担，因此临床上经常建议肾功能不全患者要低蛋白饮食。但是，一般不建议伴肾功能不全MM患者过度限制蛋白质的摄入，适当补充蛋白质以减少自身蛋白质的消耗，对患者身体的恢复是有帮助的。因此，伴肾功能不全MM患者只有在肌酐升高的情况下才需要适当控制蛋白质的摄入，在肌酐不高的情况下，正常饮食即可。