关于兆珂®，我们代表骨髓瘤家人问了王建祥教授这几个问题

之家播报

达雷妥尤单抗（Daratumumab） 的前途无可限量，不是 more ，而是 much，much more！

关于达雷妥尤单抗，资深淋巴瘤康复病友、雨丝专栏的撰稿人雨丝在Daratumumab：一个潜力无限的 CD38 单抗药物一文中如此评价。他认为 Daratumumab 的潜力还有很多有待发掘，仅仅就多发性骨髓瘤来说，就包括至少两个方面：



很长一段时间以来，多发性骨髓瘤的治疗的一线、二线甚至三线方案都是以 PIs 和/或 IMiDs 为骨架，再加上地塞米松或联合烷化剂。但是，即使用自体干细胞甚至异体干细胞移植来巩固，总体来说多发性骨髓瘤仍然是一种不能治愈的疾病，每次复发后，无论用什么方案治疗，缓解的平台期总体上会越来越短。因此，迫切地需要有更多更好的新药来从根本上改变多发性骨髓瘤的自然病程。

的确，尽管近年来多发性骨髓瘤的治疗取得了诸多进展，但多数骨髓瘤病友仍面临着复发或耐药的问题，复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，也始终是困扰血液科医生的一个难题，复发和难治性多发性骨髓瘤病友亟需作用机制不同且耐受性更佳的新型治疗药物来改善患者生存质量，实现长期生存。

那凭借创新作用机制和显著临床获益获得国家药品监督管理局批准的达雷妥尤单抗，到底有何“过人之处”，各位骨髓瘤家人该如何选择和使用它。


▲ 达雷妥尤单抗作用机制

2019 年 7 月 27 日，在北京举办的一场骨髓瘤免疫治疗论坛上，骨髓瘤之家和其他几家媒体一起，向中国医学科学院血液病医院的王建祥教授提了以下几个问题。



北京日报：兆珂®在华获批，对于多发性骨髓瘤治疗的意义主要是什么？国外的临床经验有哪些治疗方面值得我们借鉴？

王建祥教授：难治、复发多发性骨髓瘤治疗有效率比新诊断患者要低，随着复发的次数越来越多，有效率是逐渐降低的，同时维持时间是逐渐降低的，如何使这些患者不复发，这是一个很重要的问题。

但是一旦复发或者是难治的时候，我们有什么好的手段？在已有治疗方案的基础上引入了 CD38 单克隆抗体，目前来讲这是一种有效率比较高的挽救治疗办法，这么好的治疗方法，我们肯定需要做尝试的。这个药物是有效的，但如何使这个效果能维持好，达到优化使用目的。比如说到底使用几个疗程，如何维持使用，使得疗效可以维持得住，这方面的研究也在做。


搜狐健康：多发性骨髓瘤能否在早期就被发现？如果早诊早治，是不是出现复发、难治的概率就会低一些？

王建祥教授：这个问题问得非常好，也非常关键，我们知道骨髓瘤是起源于浆细胞，免疫球蛋白是浆细胞产生分泌的。如果一个浆细胞异常增多的话，分泌的免疫球蛋白就高了，通过免疫球蛋白可以监测到浆细胞有没有疾病。这种疾病如果在早期早诊早治的话，是否可以有帮助。对于这个问题一直在做探索。

比如说一群敌人，你拿枪打，怎么都能打到一个或者是打到几个，人少的时候，反而打不准了。现在我们想一些办法，能不能控制它，让它进展慢一点，能够延缓进程或者是阻止进程。目前来看，我们还阻断不了它的进程，但是确实有些干预的方法，能够延缓进展。

骨髓瘤之家：很多患者和家属担心，如果在部分三四线城市或偏远地区的话，即使自己买了药可能医院也不给用。因为没有指导性的专家共识，他们可能不知道怎么用，怎么处理可能发生的副作用。所以想知道，有没有专家委员会这样的组织在规划相关的解决方案？

王建祥教授：这个药对于我们来讲是一个新药，也是一种新的治疗方法。对于一种新事物的接受和认识需要时间和自上而下的过程。同时骨髓瘤这个领域治疗的进展非常快，变化非常快，这里需要的专业知识、越来越强的专业化能力，包括治疗、监测等方面。骨髓瘤作为一个相对少见，又是一个高度复杂的疾病，不推荐患者在基层治疗，而是到有专业治疗能力的医疗机构，区域性医疗中心去治疗，这是我的建议。

如果一个药使用得不好，或联合得不好，可能使用这个药就失去了意义，这是我对这个疾病本身的认识。如果在这个过程当中，通过继续教育、培训，经过一段时间的实际治疗案例之后，我们很多的医生有了这个药物的使用方法和经验，你再往下沉，可能才会有好的效果。

在当前情况下，我认为对于这种疾病的治疗，尤其是对这个药物的使用来讲，如何去用好它，以得到更好的效果，还需要专业化的医生，专业化的团队，专业化的机构。毕竟我们谈到多发性骨髓瘤的治疗，从初治，复发，再缓解，再复发，这是一个长期的过程。而在这个长期的过程当中，治疗是一个链条式的，不中断的，不是一个节点式的治疗，治疗完这一点就完了，对这些患者要进行全程的照料，全程的监测，监控，这里边就更需要高度专业化的医疗团队来进行。


健康报：您刚才提到了全程监测，全程管理的概念，能具体解释一下吗？第二个问题，新的靶点的发现让诊疗发生了变化，也让医生有更好的诊疗方法，您对当前血液肿瘤疾病新的创新药的疗法，是怎么理解的？   

王建祥教授：这个疾病的全程管理，尤其是在血液肿瘤领域体现得更深，为什么这么讲呢？

一个是血液疾病诊断分型比较困难，第二，我们对这些病的判断也比较复杂，第三，治疗方法也比较复杂，治疗的环节上，不同的环节采取什么样的治疗也是多样化的。所以一个血液肿瘤一开始治疗，到取得好的缓解，到维持这个疗效，维持住，乃至患者出现病情状况的时候，如何干预，采取哪种优化方法干预更好，这是一个很漫长的过程，也是一个复杂的过程。

我们进行全程管理和治疗，在一开始，我们就应该有一个顶层设计，清楚的认识，并不是走一步看一步，在患者初诊的时候，我们就要知道为这个患者争取缓解，并尽量使其缓解时间长，甚至避免复发，达到治愈的目的。如何使这些患者保持好的缓解呢？有不同的手段，包括化疗的手段，联合靶向治疗的手段，乃至使用造血干细胞移植的手段。这些手段使用之后，如何看他的疗效能维持得住，这里必须需进行疗效监测。

疗效监测方法也比较多，也有很敏感的方法。一旦疾病出现复发或进展迹象，我们怎么把它打压下去，使疗效能维持住，这是一个过程的管理。但是如果这个疗效失去的话，我们叫复发了，或者是难治了，你有什么方法把他挽救回来，同样，挽救治疗效果好的时候，再怎么让他维持住。在整个疾病的走向当中，应该在医生或者是团队的观察、治疗、监测下，而不是这个病人我们治疗后，放任不管了。在这个治疗当中，一定是密切观察的，我们叫随访观察制度。这个制度是定期来看医生，看的过程当中，就是一个管理的过程，看他怎么样，需不需要治疗。

现在我们说血液肿瘤里边有哪些新的治疗方法的出现。第一，血液肿瘤治疗无非是两个东西，一个是药品，第二是技术。药品来讲，这几年治疗血液肿瘤确实出现了一大批的新药，有了很多很多的选择。别看血液肿瘤发病率少，但是引领行业的发展，做出颠覆性变化的，就是在血液肿瘤领域。


中国医学论坛报：王教授，您在临床治疗接触患者的过程当中，有没有一些病例让您感觉我们特别迫切需要一些新的治疗手段？第二个问题，我注意到 CD38  单抗在国外有五个适应证，但是国内获批还是单药治疗复发和难治的多发性骨髓瘤患者，我想问一下，对于这个药，我们是不是会进行联合用药的探索，以及我们现在已经在进行哪些探索的路径？

王建祥教授：在临床试验过程当中，遇到复发、难治的患者很多，多发性骨髓瘤不论是难治还是初治，总有一部分病人治疗效果是不好的。一旦治不好的时候，这些患者的症状又非常重，就是我们所说的“螃蟹”的症状，其实很厉害的。

比如说贫血，你看这个病人脸色非常苍白，没有力气，几乎卧床；肾功能不全这个症状也很重；如是骨质破坏，就是骨疼，甚至骨折，又没有力气，躺在床上，你想想这个病人会是什么样的景象。这些病人躺在你的面前，肯定对你是一种非常大的刺激，对于医生和病人来讲，我们有很多的需求，要去解决这个病人的痛苦。如果解决不了，现在有一个名词称之为“未被满足的需求”，这种未被满足的需求，我们说以前很多很多，现在逐步减少了。为什么逐步减少了呢？因为有新的治疗手段和药物，但是仍有许多没有被满足的需求。

第二个问题，目前这个药物获批的是单药治疗。我们国家新药审批有一套法规，是基于我们递交了什么样的临床研究数据，尤其是这里面还有中国人的临床研究数据，是基于这些数据批的。但是中国也在做难治、复发患者的联合治疗方案，也在做对于新诊断患者的联合使用临床试验。这些数据一旦充实的话，也会递交到相关部门，由药审中心进行审核。通过审核，联合使用就会获批，使用到难治复发的患者，还有一线治疗的患者。

中国医学论坛报：你感觉我们可以联合用药的过程，这个时间会不会很长？就是说我们做这样的探索和研究，研究的数据会不会很快给我们一个积极的回复？

王建祥教授：临床研究需要时间，数据分析需要时间，药监部门审评需要时间，最终得出这个结论又需要时间，所以这是一个比较长的过程。


中国医药报：如果我们希望在未来实现“创造一个没有多发性骨髓瘤的未来”的愿景，我们还可以在哪些方面努力？

王建祥教授：这确实是一个非常非常大的问题，首先从发病上来讲，我们现在没有任何的手段去预防或者是减少骨髓瘤的发生。而且随着经济社会发展了，人均的寿命越来越长，特别是我们国家，各种各样的肿瘤就越来越多，包括多发性骨髓瘤。我们面对多发性骨髓瘤的压力和挑战还是越来越大。

从目前的这些治疗方法来讲，骨髓瘤还无法根本治愈的。但是，可以延缓进展，延长生存。如果说我们延长了生存期，可以使这些人和非多发性骨髓瘤的人群预期寿命相等的话，就意味着多发性骨髓瘤患者在功能上是得到治愈的。不能说以多发性骨髓瘤治好没治好为判断点，而是以同年龄段人群的预期寿命为判断点。


最后，王建祥教授还点评了达雷妥尤单抗作为创新药物获批的意义。


王建祥教授：骨髓瘤是新药涌现，展现成绩的一个良好的竞技场。国内骨髓瘤治疗领域发生改变也就是近 20 年的时间，一步一步走过来，效果改善了这么多，体现了科学的进步，体现肿瘤治疗的发展速度。有时候你去看临床试验数据，能反映出这个领域的热点。我非常羡慕科学家们，还有临床工作者们，能在肿瘤当中发现这么多治疗靶点，能够把这些治疗靶点的发现转化成一些药物的研发，可以应用，使得科学故事和科学发现变成临床可实现的事实。

骨髓瘤科研领域发现的转化效果就特别明显，从蛋白酶体抑制剂，到免疫调节剂，都显现了它的效果。最近又看到达雷妥尤单抗的获批，使治疗的有效性又提高了。而且治疗的毒性也是逐步降低的。这个领域确实涌现了一大批新药，也涌现了疾病管理的理念，随着治疗水平的提高，管理的理念出现，管理的目标也在发生改变。

以前我们看骨髓中的瘤细胞没了就行了，现在不行，骨髓瘤细胞看不见了，还需查看骨髓瘤细胞的尾巴还在不在，它的痕迹还在不在，它的痕迹是什么？就是它分泌的 M 蛋白还在不在，追踪它。后来觉得这个还不敏感，还要采取更敏感的方法，我们查游离轻链，这个还不行，还查残留病残留的浆细胞。局部的分析细胞少看不见，原来查骨髓瘤分析几百个细胞，现在分析多，分析十万，一百万个细胞，看还能不能捕捉住它，目的就是使这个疾病控制得更好，获得更优秀的成绩。


以上，希望能让各位家人对达雷妥尤单抗这个新药有更全面的了解，感谢帮忙整理问题的黑龙江徐天时大哥、内蒙佐总  。


另外，还有其他几个大家比较关心的问题，由于沟通会现场没能有足够的时间来请教王建祥教授，我们也在会后找到相关负责人一一做了确认，一并整理如下。

1、上市后，购买渠道会有哪些？去指定的合作药房买还是医院可以直接开？

计划有医院和药店两个渠道可以让患者获得药品，具体需以实际进药情况为准。

2、药物副反应的应对措施？

■ 关于药物副反应的详细信息需参见药品说明书。

■ 在兆珂®治疗的临床研究中，最常见的不良反应为输注相关反应（46%）。其他常见的不良反应（≥20%）包括疲乏、贫血、中性粒细胞减少症、恶心、背痛、咳嗽、发热、上呼吸道感染和血小板减少症。

■ 针对输注相关反应（IRR）：在本品治疗前应给予包括抗组胺药、退热剂和皮质类固醇在内的治疗前用药，以降低受试者发生 IRR 的风险。对于任何等级/严重程度的 IRR ，应立即中断本品输注并对症治疗。为降低迟发性 IRR 的风险，输注后应给予口服皮质类固醇。此外，对于慢性阻塞性肺疾病病史的患者，应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂、以及吸入性皮质类固醇在内的输注后药物。详细信息请参见药品说明书。

3、禁忌药物？

■ 关于禁忌药物的详细信息需参见药品说明书。

■ 尚未进行药物相互作用研究。作为 IgG1κ 单克隆抗体，达雷妥尤单抗原型的肾排泄和肝酶介导的代谢并非主要的清除途径。因而预计药物代谢酶的变化不会影响达雷妥尤单抗的清除。由于对 CD38 独特表位的高亲和力，预计达雷妥尤单抗不会改变药物代谢酶。对本品活性成分或任何辅料成份有超敏反应的患者禁用本品。详细信息请参见药品说明书。

4、长期临床（亚洲人种）数据？

■ 兆珂®的获批基于两项国际临床研究（ MMY2002 和 GEN501 ）以及一项中国临床研究（MMY1003）数据。研究显示，对于复发和难治性多发性骨髓瘤患者，兆珂®单药治疗可显著改善疗效，且安全性可控。

■ 两项国际临床研究汇总分析结果显示，既往接受过多线治疗的多发性骨髓瘤患者使用 16 mg/kg 达雷妥尤单抗单药治疗，中位总生存期延长至 20 个月，83% 患者最佳疗效评估为疾病稳定或更好，总缓解率为 31% 。此外，未发生与兆珂®相关的治疗期间不良事件导致中断治疗。

■ 在中国开展的开放性、非随机化的I期研究 MMY1003 的结果显示，兆珂®单药用于既往接受至少 2 线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤中国患者的临床疗效和安全性与全球临床研究基本一致。