复发难治性多发性骨髓瘤治疗新格局：2024年诊治指南解读

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原标题：复发难治性多发性骨髓瘤治疗新格局 ——《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》解读

原文购自：中华内科杂志



《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》已经发表，为了便于临床医生更好理解本指南关于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）治疗相关内容，笔者对此部分内容作如下解读。

一、RRMM的治疗时机

对于RRMM患者，需要先评估复发形式和特征［微小残留病（MRD）由阴转阳复发、完全缓解（CR）后复发、生化复发、临床复发、侵袭性复发等］，有无髓外病变、获得性细胞遗传学异常等。对于MRD由阴转阳复发、CR后生化复发且M蛋白升高速度缓慢的患者，不必立即开始治疗，建议密切随访（每2~3个月随访1次）。如果出现快速生化复发，如单克隆免疫球蛋白的增长速度符合侵袭性复发的标准，或非侵袭性的症状性复发，均建议启动治疗。侵袭性复发的定义如下：

（1）新出现不良的细胞遗传学异常，如：t（4；14）、17p-、1q21+和亚二倍体；

（2）高β 2微球蛋白（≥5.5 mg/L）或低白蛋白（<35 g/L）；

（3）出现髓外浆细胞瘤；

（4）乳酸脱氢酶（LDH）（与MM相关）大于正常值上限；

（5）缓解期短或治疗中出现疾病进展；

（6）出现侵袭性临床表现，包括快速出现症状，实验室、影像学或病理检查发现广泛的疾病进展、疾病相关的器官功能不全；

（7）外周血出现克隆性浆细胞；

（8）复发时国际分期系统（ISS）分期Ⅱ/Ⅲ期；

（9）单克隆免疫球蛋白类型转化（轻链逃逸，浆细胞分泌活性降低）。


二、RRMM的治疗原则

治疗RRMM时需要考虑多种因素，包括既往治疗方式（是否接受干细胞移植）和药物组合、既往治疗缓解深度及持续时间，以及既往治疗相关毒性。此外，对于一线接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，从开始治疗到复发/进展不足2年，或未接受ASCT的患者，从开始治疗到复发不足18个月，不论是否伴有高危细胞遗传学异常，此类患者均属于超高危RRMM（初诊无高危遗传学异常者，称之为“功能性高危”），预后较差，临床上应尽可能选择新一代或者新的作用机制的3~4药联合治疗。此外，还要考虑疾病以外影响因素，包括：复发时的年龄、合并疾病（如糖尿病、高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病等）、体能状态［美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分］或虚弱评分［推荐国际骨髓瘤工作组（IMWG）老年评估（GA）评分］、经济状况和患者依从性。

RRMM分为首次复发和多次复发，两者的治疗目标和方式有所不同。无论是首次复发还是多次复发的患者，如有合适的临床试验，均首选推荐参加临床试验。首次复发RRMM的治疗目标是获得最大程度的缓解，并尽可能延长无进展生存（progression free survival，PFS）期。对于2次及以上复发的患者，治疗目标是控制疾病、减轻症状，避免对重要脏器造成损害并提升患者的生活质量，在此基础上努力达到病情的最大缓解。

如果患者在治疗期间或在停药6个月内复发，则定义为耐药复发，应选择新一代或者新的作用机制的药物进行治疗。对于复发时间超过6个月的患者，尽管可以使用既往治疗方案，但是其有效性及缓解深度可能会明显降低，因此也推荐使用新一代或者新的作用机制的药物。根据临床试验的经验，建议持续治疗到疾病进展或患者不可耐受。

对于既往从未接受过ASCT的患者，应根据患者的身体状况、器官功能以及是否获得足够干细胞等，考虑在疾病治疗缓解后进行晚期ASCT；首次移植后缓解时间≥24个月的患者，可考虑进行挽救性2次ASCT；首次ASCT后2年内复发或高危年轻患者，如果有合适的供者，可考虑异基因造血干细胞移植。

骨髓瘤治疗已经进入细胞免疫治疗时代，除了CD38单抗，目前国内已有3种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）产品获得批准，分别是伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛和西达基奥仑赛，治疗多线复发MM患者总体有效率（ORR）为73%~99%，CR率超过70%。特立妥单抗是靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体，其治疗晚期RRMM患者，ORR为63%，CR率为46.1% 。随着CAR-T以及双特异性抗体上市，RRMM患者有望再次获得深度缓解以及长期生存。


三、首次复发RRMM的治疗选择

目前中国的一线常用方案可能包括硼替佐米、来那度胺以及达雷妥尤单抗，首次复发患者可能在使用这些药物治疗期间经历疾病进展或者耐药。因此，指南将首次复发的患者分类为对来那度胺耐药，或硼替佐米耐药，或来那度胺和硼替佐米双重耐药以及来那度胺、硼替佐米和达雷妥尤单抗三重耐药4组，有助于临床医生根据患者耐药情况确定合适的治疗方案。

对于来那度胺耐药患者，建议使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米、伊沙佐米或新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米、新一代免疫调节剂泊马度胺和CD38单抗为基础的方案。

对于硼替佐米耐药患者，建议使用卡非佐米、泊马度胺和CD38单抗为基础的方案。

对于三重耐药患者，建议使用卡非佐米、泊马度胺、塞利尼索等组成的方案。

需要强调的是，对于小剂量维持治疗期间发生疾病复发进展，也认为是对这些药物耐药。具体药物使用推荐详见《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》  。


四、多次复发RRMM的治疗选择

对于2次及以上复发的RRMM的治疗，需结合既往治疗与体能状况选择合适的个体化方案。2次及以上复发的患者往往是三或五药耐药，这类患者首选参加临床试验；如果不符合临床试验要求，应该选择新的作用机制药物联合治疗，包括埃普奈明 、塞利尼索，CAR-T和双特异性抗体等。


五、原发耐药MM及髓外病变患者的治疗选择

建议换用新一代或者新的作用机制药物进行治疗，如能获得部分缓解（PR）及以上的疗效，有条件者可尽快行ASCT。

如果是单一、3 cm以内并且为非间变/浆母细胞性浆细胞瘤形式复发，建议行局部放疗。

如果以多发浆细胞瘤、间变/浆母细胞性浆细胞瘤形式复发，可选择包含卡非佐米或泊马度胺的治疗方案，或免疫治疗双抗或者CAR-T细胞治疗，或多种细胞毒药物的组合：如PACE方案（顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷）、DECP方案（地塞米松、依托泊苷、环磷酰胺和顺铂）、DT-PACE方案（地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷）。


六、展望

随着靶向新药、细胞免疫治疗等新疗法的涌现，RRMM患者的生存得以显著延长。目前国外获批新药还有靶向BCMA的抗体药物偶联物和除BCMA靶点之外的双抗和CAR-T以及其他机制药物也已进入临床试验。即使如此，RRMM治疗仍面临诸多挑战，如耐药机制复杂、副作用多种多样、治疗费用高昂等。因此，仍需要深入研究MM的发病机制，研发更有效的治疗药物，探索药物选择的顺序及个体化治疗策略等，以期达到更佳的治疗效果。


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