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原标题：《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》危险度分层解读
原文购自：中华内科杂志
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，精确的预后评估与危险度分层对于MM的精准治疗至关重要。MM患者可供评估的预后因素包括宿主相关因素、肿瘤相关因素（MM的生物学特征）、治疗反应等。宿主相关因素中，年龄、体能状态、肾功能、合并症评分等与预后相关。肿瘤相关因素包括细胞遗传学、循环浆细胞、髓外病灶、基因表达谱等。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》在“危险度分层部分”首次纳入第二次修订的国际分期体系（R2-ISS）、新增了逐渐被公认的多个高危因素并进行整合，将MM分为超高危、高危和标危三组。下文对更新的内容逐一进行详细解读。
一、R2-ISS
针对MM，目前在国内被广泛采用的有国际分期体系（ISS）和修订的国际分期体系（R-ISS），其中ISS简单易操作，但未纳入对预后起关键作用的骨髓瘤细胞的遗传学指标。R-ISS纳入了乳酸脱氢酶（LDH）和3种荧光原位杂交（FISH）异常［包括17p-、t（4；14）和t（14；16）］，有助于对预后进行判断，是目前应用最广泛的预后分层体系。但根据R-ISS标准，约60%的MM患者被归为中等风险组。近年来越来越多的证据显示染色体1q获得/扩增（1q+）是MM的不良预后因素。欧洲骨髓瘤网络（EMN）在HARMONY项目中收集了来自16项临床试验的10 843例新诊断MM（NDMM）患者的临床数据，基于预测无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期的主要特征开发并验证了R2-ISS 。结果显示，训练集有7 072例患者，中位随访75个月时，ISS、del（17p）、LDH水平、t（4；14）和1q+对PFS和OS期的影响最大。根据对OS期的影响，每个风险特征均被分别赋分，其中ISS-Ⅲ的赋分为1.5分，ISS-Ⅱ、del（17p）、高水平LDH、t（4；14）均为1分，1q+（包括1q获得和扩增）为0.5分。根据总的累加评分，患者被分为4个风险组：低风险组（0分，R2-ISS-Ⅰ，占19.2%），中低风险组（0.5~1分，R2-ISS-Ⅱ，占30.8%），中高风险组（1.5~2.5分，R2-ISS-Ⅲ，41.2%），高风险组（3~5分，R2-ISS-Ⅳ，8.8%）。这4个风险组患者的中位OS期分别为未达到，109.2、68.5、37.9个月；中位PFS期分别为68.0、45.5、30.2、19.9个月。独立验证集有3 771例患者数据（其中1 214例有完整数据来计算R2-ISS）验证了该评分的预后价值。随后，国内外多个学者也验证了R2-ISS评分系统在真实世界MM患者中的有效性。
R2-ISS是一个简单的预后分期系统，可以更好地对R-ISS中等风险组的NDMM患者进一步分层。值得注意的是R2-ISS评分体系的建立和验证均是基于蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂或两者联合的治疗模式，而且R2-ISS体系中未纳入t（14；16）及其他高危异常。
二、危险度分层
（一）超高危/高危MM的定义
新药显著改善了NDMM的生存，但高危患者的获益远不及标危患者。新版指南增加了逐渐被公认的多个高危因素并进行整合，将MM分为超高危、高危和标危三组。目前将高危（high-risk）和超高危（ultrahigh-risk）MM分别定义为诊断后36~60个月和24~36个月内死亡的MM。两种或多种高危细胞遗传学异常（high-risk cytogenetic abnormalities，HRCA）、浆细胞白血病（PCL）样基因表达谱等特征已成为超高危MM的标志。当前风险分层是基于特定的治疗模式，随着新一代蛋白酶体抑制剂和/或CD38单克隆抗体、自体造血干细胞移植和持续维持等强化治疗用于NDMM，具有单个HRCA因素患者的缓解深度和生存得到了改善，在新版指南中将单个HRCA的MM称为高危MM。但有≥2个HRCA的超高危MM仍经历早期复发。患者危险因素越多，预后越差，NDMM中多打击患者占14%~30%。一项纳入5 000多例患者的Meta分析显示，与单打击相比，多打击的MM患者PFS和OS更差，PFS的风险比为2.18比1.63；OS的风险比为2.97比1.87 。
（二）超高危/高危MM的预测因素
新版指南主要纳入了细胞遗传学异常、循环浆细胞及治疗反应因素。通过肿瘤细胞遗传学、循环浆细胞等参数，正确识别出超高危/高危MM患者，在一线给予最佳的强化治疗方案以及开展新疗法的临床研究都至关重要。
1.肿瘤遗传学
MM是一组遗传学异质性很大的疾病，约40%的MM肿瘤浆细胞存在超二倍体，而其余大部分有涉及染色体14q32上的免疫球蛋白重链（IgH）易位。超二倍体和IgH易位被认为是MM主要的遗传学异常。继发性遗传学异常包括1q+、del（1p）、del（17p）等。骨髓瘤遗传学异常是决定MM预后的关键因素之一，是各种危险度分层体系最普遍被纳入的指标。del（17p）、t（4；14）和t（14；16）已作为HRCA纳入了R-ISS体系，但MM的细胞遗传学异常非常复杂，对不同遗传学异常对预后影响的认识也在不断深入。新整合入新版指南的遗传学异常如下。
（1）TP53基因失活：TP53基因失活最常见的原因中，缺失占60%，突变占40%。骨髓瘤基因组计划分析了1 273例NDMM患者的二代测序（NGS）数据，结果显示TP53突变显著降低NDMM患者的PFS和OS，也是MM的一个高危因素。多项研究表明TP53双等位基因失活（del 17p且TP53突变）患者的生存明显更差，可被视为超高危患者，在NDMM中发生率约4%。
（2）del（1p）：del（1p）可由1p22~1p32区段的部分缺失、1p全臂的缺失和等臂1q引起。覆盖1p12、1p22和1p32的FISH探针均可用于检测del（1p），但不同的研究中多数并未限定缺失的部位。法国Schavgoulidze等学者在2 551例NDMM患者中，发现11%的患者携带del（1p32），约2%为双等位基因del（1p32）。与17p-类似，双等位基因del（1p32）预后更差。双等位基因del（1p32）、单等位基因del（1p32）和未携带del（1p32）三组患者的中位OS期分别为25、60、120个月。
（3）1q+：1q21获得/扩增［（1q21）gain/amp］（1q21+）是MM常见的细胞遗传学异常之一，在NDMM中发生率30%~40%，而复发/难治MM患者中约有50%~60%。FISH检测肿瘤细胞核1q21拷贝数≥4，定义为1q amp；细胞核1q21拷贝数3个为1q gain。FORTE研究中在400例NDMM患者检测到13%携带1q amp、32%携带1q gain。1q amp组、1q gain组和正常1q组的中位PFS期分别为21.2、54.9个月和未达到，4年PFS率分别为27%、53%和71%。而1q amp组、1q gain组和正常1q组患者4年OS率分别为53%、78%和91%。若1q amp伴附加HRCA则预后最差。1q+可预测疾病高危并已纳入R2-ISS分期。以硼替佐米为基础的治疗能够改善3拷贝1q21+患者的PFS，但是不能改善≥4拷贝1q21+患者的不良预后。
（4）t（14；20）：在MM相对少见，占1%~2%。60%的t（14；20）患者会合并已知的HRCA，如1q扩增、TP53突变或双等位基因失活。t（14；20）和t（14；16）均属于MAF易位，可导致共同的下游靶点失调，瘤细胞侵袭性更强，临床上容易出现循环浆细胞和髓外病变等特征，与MM的早期复发相关。
由于MM细胞的低增殖性阻碍了常规的核型分析，FISH成为分析MM患者细胞遗传学的标准技术，结果以原位检测基因组畸变并计算出携带此类异常的细胞的百分比表示。FISH的检测必须要求对浆细胞进行富集（建议CD138磁珠分选骨髓瘤细胞或行胞质免疫球蛋白染色以区别浆细胞），且至少要分析100个浆细胞。各中心在探针的选择和临界值定义上尚不甚统一。检测位点建议包括：IgH易位、17p-（p53缺失）、1q21增加和1p32缺失；若FISH检测到IgH易位阳性，则进一步筛查t（4；14）、t（11；14）、t（14；16）、t（14；20）等。对于FISH检测不同异常的临床界值现大多采用相对保守的比例，如IgH易位≥10%；数量异常如del（1p）和1q+为≥20%；关于17p-/TP53-的界值在不同研究中差异较大，报道的分别有20%、50%和60%不等。但TP53突变在FISH中无法检出，需要通过NGS技术。
2.循环浆细胞（circulating plasma cells）
MM患者的外周血出现循环浆细胞是肿瘤生物学和肿瘤免疫微环境相互作用的结果，是疾病发展的一个重要标志。检测循环浆细胞有外周血涂片形态学分析和流式细胞术（FCM）两种方法，FCM敏感性更高，67%~92%的MM在初诊时可发现循环浆细胞，不同研究中的界值在0.016%~0.07%之间。循环浆细胞定量已经成为NDMM相关的预后因素之一，是危险分层理想的新参数，新版指南建议在NDMM治疗前通过FCM对循环浆细胞进行常规检测。FCM检测循环浆细胞的技术包括EuroFlow为代表的二代流式细胞仪（NGF）技术和常规的多参数FCM，目前后者在国内应用更广，建议循环浆细胞检测的敏感性至少达到10^ -4，有条件单位可提高敏感性到10^ -5或更低。具体技术操作流程参考文献。
在FORTE研究中，采用敏感性10^ -5的FCM检测循环肿瘤细胞（CTC），是独立于HRCA、LDH和ISS分期的危险因素，并确定了0.07%为最佳CTC临界值（约5个细胞/μl）。在生存分析中，高CTC组有更短的PFS（4年PFS为38%比69%）和OS（4年OS为68%比92%）。新版指南将循环浆细胞≥0.07%定义为MM高危因素之一。
早在2015年安刚教授团队就发现循环浆细胞≥2%的MM患者预后与PCL患者相似。捷克学者Jelinek等的研究得出了类似结论。他们采用FCM对395例不适合移植的NDMM患者进行循环浆细胞检测，发现与循环浆细胞<2%的患者相比，≥2%循环浆细胞的NDMM患者的PFS（3.1个月比15.6个月； P<0.001）和OS（14.6个月比33.6个月； P=0.023）明显缩短，具有PCL类似的预后。这个界值在适合移植的NDMM患者群体也得到了验证。鉴于目前仍采用2021年国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于PCL的定义（外周血涂片≥5%循环浆细胞），新版指南将循环浆细胞在2%~5%之间者称为超高危（PCL样）MM。
此外，在MM的移植前及随访过程中，采用FCM动态监测循环浆细胞也有助于疗效评估、判断预后、预测进展并指导治疗。
3.早期复发
无论MM基线风险如何，对治疗的反应是决定结局的关键因素。即使未发现明确高危因素的NDMM患者，7%可能出现原发耐药，9%~15%可能出现早期复发，称之为功能性高危。参考美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，将一线进行移植和维持治疗的患者2年内复发以及未移植患者初始治疗后18个月内复发称为早期复发，此类患者中位OS明显缩短，被列为超高危。
总之，随着对MM疾病认识的深入及新药的层出不穷，MM的风险定义是在不断演变的，危险度分层评估体系也在不断完善。单一因素常并不足以准确评估预后，所有的危险度分层都是基于一定的治疗模式下进行的判断和验证。目前任何一个风险评估体系都不能完全覆盖患者的所有高危特征，如年龄、衰弱、肾功能不全、血小板减少和骨髓微环境等。许多已知的预后变量，如功能成像和基因表达谱还尚未有大样本验证。尤其对于功能性高危MM患者，未来的风险模型可能需要利用人工智能全面整合临床、生物学、细胞遗传学检测、全基因组测序、免疫功能等特征使MM得到个体化的风险分类。
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发表于 2024-12-5 10:12:53
