多发性骨髓瘤治疗的现状
多发性骨髓瘤（MM）是一种发病率较高，常见于中老年患者的恶性肿瘤， 多发性骨髓瘤患者最常见的临床表现包括高钙血症、 肾功能损害、 贫血以及骨病变等，患者最容易感受到的不适主要为不明原因的腰背部骨痛、极易发生的四肢骨折。多发性骨髓瘤约占所有癌症的 1%，占所有血液系统恶性肿瘤的10%，发病率逐渐上升， 高达 80% 的 MM 患者在诊断时出现溶骨性病变， 约 60% 的患者在疾病过程中会发生骨折。如果不加以干预，患者的生活质量会出现明显的下降，随着疾病的进展，甚至可能会出现生活不能自理的现象。
目前的标准治疗是使用以蛋白酶体抑制剂如硼替佐米，免疫调节药物如来那度胺以及糖皮质激素如地塞米松的三药联合方案。在过去的十年中，尽管多发性骨髓瘤(MM)的治疗结果不断改善，中位生存期从 3~5 年增加到 8~10 年，但这种疾病暂时仍然无法实现治愈。尽管患者在最初治疗时出现了高水平的治疗反应，但最终都可能会出现疾病复发，在这种情况下，塞利尼索（selinexor）将成为一个很好的选择。
塞利尼索，新作用机制药物带来新选择
塞利尼索是一种口服的，缓慢可逆的，选择性核输出蛋白抑制剂，特异性阻断核输出蛋白 1（XPO1）。
XPO1 在包括 MM 在内的多种恶性肿瘤均有过表达。XPO1 的表达通常与晚期疾病、耐药和预后不良有关。塞利尼索抑制 XPO1 阻断其介导的生物学效应，促进恶性肿瘤细胞的凋亡。与此同时，正常细胞在 XPO1 被抑制后经历可逆性的细胞周期停滞，当药物被代谢后恢复正常功能。
2019 年 7 月 3 日，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准塞利尼索与地塞米松联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的成人患者，这些患者以前至少接受过四种治疗，且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和一种抗 CD38 单抗无效。
2020 年 12 月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。
目前已有三个大型的关于塞利尼索治疗复发难治性骨髓瘤的临床研究证明其有效性，而且结果也十分令人鼓舞。
第一项研究为 STORM 研究，该研究纳入总患者数为 122 例，既往有 50% 的病人经过 7 种不同方案的治疗，总共有 53% 的患者有高危细胞遗传学异常。简而言之，参与该研究的病人的预后都相对较差，然而经过塞利尼索治疗后，26% 的患者观察到部分或更好的反应，中位无进展生存期延长为 3.7 个月，中位总生存期延长为8 .6 个月。疲劳、恶心和食欲下降很常见，73% 的患者会出现血小板减少，只有 18% 的患者因塞利尼索相关的不良事件而停止治疗。
第二项研究为 BOSTON 研究，这项研究主要评估硼替佐米、塞利尼索和地塞米松对 MM 患者的治疗作用，该研究的结果表明三药联合治疗组相较于硼替佐米地塞米松联用组，其无进展生存期在统计学上显著延长。
第三项研究是 STOMP 研究，这是一个多臂研究，意味着它同时研究了塞利尼索与现有的骨髓瘤治疗的支柱药物蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体分别联用的治疗效果。其目前公布的结果也是十分振奋人心的，加上塞利尼索之后会显著延长复发难治骨髓瘤患者的无进展生存时间，同时不良反应可控，主要是血液方面的，疲劳、恶心和呼吸困难是最常见的非血液方面的问题。
一种新的作用机制在临床上可用，我们患者的新治疗选择就会大幅增加。这是由于能够与其他类别的药物结合，进而在复发和难治的情况下产生了许多新的选择。塞利尼索与地塞米松联合使用，以及与硼替佐米和地塞米松联合使用的批准仅仅是这种药物潜力的开始。正在进行的两种药物和三种药物与塞利尼索联合使用的临床研究的结果也令人非常期待。
塞利尼索（selinexor）的安全性如何？
血液毒性在 MM 治疗中是需要非常重视的，血小板减少和贫血是主要的血液学不良事件。在基线治疗和疾病相关细胞减少的患者中，可能需要积极使用促血小板生成素(TPO)的药物，以允许继续有效的药物剂量。
有证据表明，TPO 类似物每周给药比每周给药两次更有效。这在一定程度上推动了一些临床决策将塞利尼索剂量减少到每周 100 毫克，而不是每周两次60 毫克。此外，我们的临床经验显示，使用促红细胞生成素刺激剂(ESA)来纠正贫血可能既有助于抵消贫血引起的疲劳，又可以减少红细胞输注的需要。根据需要，可同时给予升白针，以纠正/预防中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。
恶心呕吐是塞利尼索最常见的非血液毒性之一。可以通过使用多种止吐剂处理这些问题。这通常包括预防性使用类固醇和 5-HT3 受体拮抗剂。对于那些恶心和呕吐风险特别高的患者，推荐使用奥氮平和神经激肽 1（NK1）受体拮抗剂(如阿瑞匹坦)。对于胃肠道症状较轻的腹泻患者，洛哌丁胺是相当有效的。当然具体的处理需要结合临床实际进行处理。
塞利尼索的早期试验显示，低钠血症是一种常见的电解质紊乱。其中绝大多数被发现在临床上是较轻的。应监测水合状态，以确保患者不会同时缺盐和缺水。病情较重时可能需要钠剂和/或静脉盐水。
晚期骨髓瘤患者可能同时患有与治疗和疾病相关的虚弱。这通常是多因素的。一般的支持措施，如锻炼(如果适用)，尽量纠正贫血和保障睡眠可能是非常有效的。
总结与展望
塞利尼索（selinexor）全新的作用机制，能够有效抑制肿瘤的生长，目前已经在美国获批用于 MM 的治疗，也获得美国 NCCN 指南以及中国恶性血液病诊疗指南（CSCO 指南）推荐，希望能够尽快在中国上市，为中国的患者带来福音。
本文作者
王华 中山大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科 副主任医师 、硕士导师、临床肿瘤学博士 中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员 广东省医学会血液病分会青年委员 广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委 广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委 广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委 研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目
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发表于 2021-10-19 17:14:48
