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为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容，录制精品《多发性骨髓瘤青年医师培训视频教材》，区别传统单一的教学类视频。
此教材由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会邀请领域内专家，联合CCMTV临床医学频道共同推出，本期由浙江大学附属第一医院蔡真教授带来不适合移植的多发性骨髓瘤患者的治疗，欢迎大家关注浏览~
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一、老年MM患者需要综合评估体能状况
老年MM患者的治疗现状及挑战
老年MM患者目前生存改善不佳，研究表明随着患者年龄增加，患者的10年相对生存率逐渐降低。3项随机欧洲临床研究(GISMM-2001，GIMEMA 及HOVON)，共纳入1175名年龄> 65岁或者年轻但不适合进行移植的新诊断MM患者，治疗方案分别为MP(n=332)，MPT(n=332)，VMP(n = 257)，VMPT-VT (n=254)，结果表明获得CR的患者其生存获益显著优于获得VGPR和PR的患者，提示对于老年MM患者，缓解越深，生存获益越大。
老年MM患者诊疗管理中存在挑战，如并发症多，明确诊断具有挑战性，对治疗方案的耐受程度较差，感染、VTE、PV治疗失败的风险高，对于超高龄患者的治疗经验不足，体能状况差和身体虚弱等。这些挑战使得老年MM患者的治疗面临了一定困境。
老年MM患者需要综合评估体能状态
目前针对老年MM患者的治疗目标是尽可能提高生活质量，延长患者的生存。并且追求个体治疗所能达到的最深缓解(Deepest Possible Response)成为初治MM患者治疗的目标。
MM患者治疗前需要综合评估患者的体能状态，而老年MM患者疾病异质性大，需要更细致的综合评估患者的体能状况，并且对患者体能状态完善的评分系统旨在更好的将患者分层并指导个体化治疗。评估的内容包括老年患者的年龄、基本的ADL评分、IADL评分、Charlson合并症指数(CCI)。
ADL量表包含6个日常行为指标：能完成该项行为计分为1，不能完成该项行为积分为0，总分范围为0-6。IADL量表包含8个日常行为指标：能完成该项行为计分为1，不能完成该项行为积分为0，总分范围为0-8。CCI评分系统包括的评估指标有心梗、心衰、血管病变、肾功能不全等，充分考量患者的合并症状况。
根据年龄、合并症、认知和身体状况，用体能状态积分系统(范围0-5)将患者分为3组：得分0分为Fit(健康)患者，得分1分为中度-fitness(中等程度健康)患者，得分≥2分为Frail(虚弱)患者。
老年MM患者的治疗策略
IMWG按虚弱程度划分治疗策略，对于健康患者可以采用全剂量三联疗法，考虑的治疗方案包括自体干细胞移植(ASCT)、VRD或Dara为基础的四联方案、VTD、VCD、MPT、Rd、IRD等；对于中等程度健康的患者可以采用减量三联疗法，考虑的治疗方案包括VRD、DRD、二联疗法、Rd、Vd、Id等；对于虚弱患者可以采用减量方案，考虑的治疗方案包括二联疗法如Rd、Id、Vd，也可考虑姑息/支持治疗。总体原则对于虚弱患者采用减量、减药的治疗策略。
随着新药发展，MM治疗已经进入了全程规范化管理模式，MM的治疗目标始终是达到深度缓解(尽可能减少肿瘤细胞残留) + 持久缓解(延迟复发)，对于适合移植的患者(年龄≤65岁)，其整体治疗策略包括诱导治疗(快速降低肿瘤负荷达到深度缓解)、自体干细胞移植、巩固治疗(进一步改善缓解深度，实现更好获益)、维持治疗(通过延长疗效持续时间与无进展生存期)；对于不适合移植的患者(年龄>65岁)，其整体治疗策略包括诱导/巩固治疗(尽可能降低肿瘤负荷，达到可能的最佳应答)、维持治疗。此外，治疗过程中还可以接受支持治疗。
二、老年患者低强度治疗方案的选择
减低化疗强度的ASCT
一项研究中纳入102例年龄为65-75岁的新诊断MM患者，PAD*4方案诱导治疗，然后接受减低化疗强度的自体移植(ASCT)，后续接受巩固、维持治疗，结果表明中位随访时间21个月时，老年患者的2年PFS率高达69%，2年OS率高达86%，且在高危患者中同样获得良好的疗效。提示老年患者接受减低化疗强度的ASCT获益显著。
来那度胺为基础的低强度治疗方案
另一项研究中纳入新诊断MM患者 422例，随机分为来那度+大剂量地塞米松(480mg/疗程)治疗组和来那度胺+小剂量地塞米松(120mg/疗程)治疗组，4个疗程后，停止治疗接受ASCT，或持续治疗直至疾病进展，结果表明来那度胺+大剂量地塞米松治疗组的ORR(81% vs. 70%)和≥VGPR率(50% vs. 40%)显著优于来那度胺+小剂量地塞米松治疗组。而两组的1年OS率(<65岁：98% vs. 91%；≥65岁：94% vs. 83%)及2年OS率(87% vs. 75%)小剂量组更有优势，提示尽管来那度胺+大剂量地塞米松治疗组的缓解率更高，而OS获益却更少，可能是因为大剂量地塞米松的毒副作用更大，死亡率更高，严重影响老年患者生存导致的。提示来那度胺联合低强度地塞米松是更适合老年MM患者的用药选择。
FIRST研究中将入选患者分为3个治疗组：来那度胺+低剂量地塞米松持续治疗组、来那度胺+低剂量地塞米松18个周期治疗组、MPT治疗组，结果表明持续治疗组中位PFS长达26个月，显著优于固定周期治疗组21个月和MPT治疗组21.9个月，4年PFS率分别为32.6% vs. 14.3% vs. 13.6%；持续治疗组中位OS长达59.1个月，固定周期治疗组长达62.3个月，显著优于MPT治疗组49.1个月，4年OS率分别为59% vs. 58% vs. 51.7%。且持续治疗组较MPT治疗组减少死亡风险22%。此外，MPT治疗组整体血液学毒性以及周围神经病变发生率更高，而另外两组的感染发生率相对较高。提示老年MM患者接受来那度胺联合低强度地塞米松相比传统三药方案获益更多。
硼替佐米为基础的低强度治疗方案
一项纳入23个中心152例患者的前瞻性非随机研究中，患者入组条件为≥75岁(或<75岁伴有脏器功能不全)；无法承受标准治疗；KPS ⩾ 50%，分别接受VMP、VCP、VP方案诱导治疗，后续接受硼替佐米维持治疗，结果表明VP 治疗组的患者情况最差：⩾ 80 岁患者比例为41%，frail 患者比例为72%，并且ISS Ⅲ期患者比例为53%，三组的ORR分别为24% vs. 14% vs. 13%，≥VGPR率分别为14% vs. 9% vs. 9%，中位PFS分别为17.3个月vs. 15.4个月 vs. 14.7个月，2年OS率分别为76% vs. 70% vs. 60%。
该项研究提示硼替佐米皮下注射/周疗为主的治疗方案对老年体弱患者(≥75岁)具有较好的疗效及更小的副作用。对于老年体弱MM患者，尤其是与使用VP方案的MM患者相比，三药方案并不优于两药联合(无统计学差异)。在Frail评分患者更多的情况下，VP方案诱导治疗后使用硼替佐米维持治疗，中位PFS长达27.7个月，即硼替佐米单药维持治疗能够让这些患者获得更长的PFS，更低的不良反应，且能降低中断治疗患者的比例。
三、VRd-lite及单抗等使老年MM患者获益显著
VRd-lite方案是老年MM患者的重要选择
NCCN指南指出需要根据年龄和患者的状况选择合适的治疗方案，VRD方案是指南推荐的首选方案，那么针对老年患者，VRD方案如何呢。一项接受改良的VRd-lite方案在不适合移植的NDMM患者中的2期研究分析，其中硼替佐米剂量为1.3mg/m2，第1、8、15、22天皮下注射，来那度胺剂量为15mg ，第1-21天每天口服，地塞米松剂量为20mg，每周一次口服，该方案持续9 x 35天/疗程，后续接受VR方案巩固和来那度胺维持治疗，结果发现≥CR患者的比例为44%(ITT人群，N=50)，ORR为86%，4个疗程后可评估缓解率的患者中≥VGPR率为66%，患者中位至缓解时间(TTR)为1.1个月，当随访61个月时，患者中位PFS为41.9个月，中位OS未达到，5年生存率高达61.3%。
此外，与治疗相关(≥15%)的不良事件中，39例(78%)患者进行剂量调整，与硼替佐米相关的不良反应有19例(38%)，与来那度胺相关的不良反应有27例(54%)，与地塞米松相关的不良反应有32例(64%)。总体而言，VRd-lite方案是老年MM患者不错的治疗选择。
单抗的联合方案是老年MM患者的重要选择
ALCYONE研究中，针对老年患者在VMP方案基础上联合CD38单抗治疗(D-VMP方案)，结果表明中位随访40.1个月时，D-VMP治疗组的中位PFS相比VMP治疗组显著改善(36.4个月 vs. 19.3个月)，且接受D-VMP治疗的患者进展或死亡风险降低58%。D-VMP组患者ORR(中位随访16.5个月时，91% vs. 74%；中位随访40.1个月时，91% vs. 74%)，≥CR率(中位随访16.5个月时，43% vs. 24%；中位随访40.1个月时，46% vs. 25%)明显更高 ，且能带来持续的深度缓解。D-VMP治疗组能显著提高MRD阴性率(中位随访16.5个月时，22% vs. 6%；中位随访40.1个月时，28% vs. 7%)且MRD阴性的PFS更长。D-VMP治疗组42个月OS率(75% vs. 62%)更高，且患者的死亡风险降低40%，OS获益显著。
MAIA研究中，对比D-Rd 方案和Rd方案用于不适合移植的NDMM患者的疗效，结果表明中位随访时间36.4 个月时，D-Rd治疗组36个月PFS率显著更高(68% vs. 46%)，且D-Rd组患者的进展或死亡风险降低44%。D-Rd组患者的中位PFS2明显获益(未达到 vs. 47.3个月)。D-Rd组患者ORR(中位随访28个月时，93% vs. 81%；中位随访36.4个月时，93% vs. 82%)，≥CR率(中位随访28个月时，47% vs. 26%；中位随访36.4个月时，50% vs. 27%)明显更高，且能带来持续的深度缓解。
HOVON 143 研究中，采用伊沙佐米+Dara+地塞米松治疗身体状况差和虚弱的不适合移植的NDMM，结果表明该方案可以为身体状况差(高达74%)及虚弱(高达78%)的患者带来较好的ORR，且PFS(身体状况差及虚弱患者分别为23个月和12个月)和OS(身体状况差及虚弱患者均为12个月) 获益显著。
老年MM患者的治疗标准
梅奥中心针对初治不适合移植患者的治疗建议，标危患者建议VRD方案诱导治疗，虚弱患者则建议RD方案；中危患者建议VRD方案诱导治疗，虚弱患者则建议VCD方案；高危患者建议KRD方案诱导治疗，虚弱患者可以考虑减低剂量。硼替佐米可以作为中高危患者的维持治疗选择。且研究表明来那度胺为基础的方案维持治疗获益显著，可作为老年MM患者维持治疗的重要选择，未来随着更多新药的出现与应用，MM患者的现有治疗标准将不断改进。
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发表于 2021-12-9 17:32:19
