北京积水潭医院鲍立教授：骨髓瘤的NGS方案及临床应用

MM资料室

本文来源：医脉通血液科

骨髓瘤之家引用的目的是为了进行骨髓瘤相关科普知识传播。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。


多发性骨髓瘤（MM）作为一种高度异质性的浆细胞单克隆恶性增生性疾病，其发病机制尚不完全清晰，患者的预后生存差异很大。而近年来快速发展的二代测序（NGS）技术，在MM领域展现出广阔的前景。为进一步探讨NGS对ＭＭ的早期发现、诊断和治疗的临床意义，北京积水潭医院血液科鲍立教授介绍了MM的NGS方案及临床应用价值。小编将主要内容整理如下，供广大读者参考。


MM-NGS的检测价值

对血液肿瘤的诊断分型，目前采用的是世界卫生组织提出的WHO分型标准，综合了细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学特征，总称为MICM分型。如今，高通量的NGS能同时完成多基因多位点的精准检测，并伴随深度检测提高灵敏度。而NGS检测适用于明确肿瘤中突变的基因、位点及其突变丰度，对明确血液肿瘤诊断及预后分层具有重大意义。

MM的细胞遗传学异常几乎可见于所有患者，且多数表现为多种遗传学异常并存，包括染色体易位、拷贝数变异、染色体片段缺失和扩增等。其中，MM-NGS检测价值也体现在了辅助诊断、预后评估和选择靶向药物等各个方面。

多发性骨髓瘤-Landscape

2018年发表的一项研究的NGS检测模板共纳入246个基因，共检测到215个基因在418例患者中存在突变，其中明确的癌基因为106个，可能的癌基因为71个。同时该研究发现418例患者中只有6名患者没有检测出突变基因（1.4%），说明绝大多数MM患者中存在一种及以上的基因突变。

多发性骨髓瘤-NGS与FISH相关性

如今，FISH检测在多MM患者中的预后价值已写入指南，但FISH检测结果停留在染色体层面，尚不能解释疾病全貌，更深入的分析基因水平的改变有望深入剖析疾病本质，更好的预测治疗疗效及生存。如图所示，IGH易位、多倍体及二者同时存在等不同情况下突变基因有所不同，热图也显示了这种差异。

多发性骨髓瘤-单基因预后

预后较差的基因如t（4；14）、TP53等更有确切的研究意义。为了确定克隆性基因和亚克隆性基因哪个对预后更有意义，一项研究对最高频出现的11个基因进行分析，最终发现高频突变基因大多为克隆性基因。此外，对克隆性P53基因突变和亚克隆性P53基因突变的单基因预后进行对比，发现二者最终导致的PFS和OS结果差别不大，预后情况均较差。

针对于MM对单基因预后的影响问题，2015年发表的一篇研究就曾试图解释。该研究对ZFHX4、IRF4和EGR1基因进行了对比分析，认为ZFHX4基因的预后效果较差，而IRF4和EGR1的基因预后效果好，但此次研究结果并未被成功重复。2019年，该作者发表了更大规模的研究文章。此次研究共纳入1273名患者，在这次的分析模型中TP53基因的PFS和OS都取得了确切的研究意义。因此，该作者在骨髓瘤领域提出了一个新的概念——TP53基因的双等位突变，即“双打击”MM，此类患者的预后情况特别差。

MM-NGS临床价值

一篇2018年的研究通过对1273名患者的基因突变比例和功能进行分析，定义了63个预后较差的driver基因，其中癌基因所占的比例比抑癌基因更高。而该研究对突变基因的数量与预后情况的相关性分析表明，突变基因数量越多，预后情况越差。

同时，该研究在63个driver基因突变情况的基础上，纳入了FISH检测结果，应用数理统计方法将MM患者分成了9个亚组，生存分析结果提示只有第7群的预后效果最差，而第7群依旧是常见的t（14；16）、del11q的缺失和1q的扩增和DIS3的融合。

多发性骨髓瘤-对靶向治疗的指导作用

研究基因的最终目的是指导靶向药物在治疗中的应用，如BRAF突变时提示使用维莫非尼，在t（11；14）突变时可以使用BCL2的抑制剂等。2014年的一篇研究表明如有NRAS突变，则会影响硼替佐米的敏感性，但对激素药物影响不大。

目前骨髓瘤领域的NGS对于判断预后的基因组合方面尚未达成共识，而且检测数据与临床数据仍然不足，对中国人群的检测结果还未有报道，同时NGS在临床中判断预后与选择治疗时依旧有许多困惑尚未解决。

总结

NGS在临床应用中的真正价值在于，它可以帮助临床医生更加深刻地理解MM的发生及发展，辅助判断预后及指导治疗。同时，希望未来可以扩大NGS在临床中的应用范围，进一步完善预后判断体系，深入探索单基因突变以及靶向治疗的研究。