本文来源： Htology血液前沿
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尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗方案日渐成熟，但其仍为一种不可治愈的疾病。在骨髓瘤的临床诊疗过程中，疗效评估是非常重要的环节，精准的评估可为后续治疗提供关键依据。为使患者在维持治疗过程中可以更好地获益，以提升患者生活质量，相关的临床研究也在探索中。
本期我们特别邀请到同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授，为大家梳理“细微深处见真章——2022 EHA多发性骨髓瘤疗效评估及MRD进展”。
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骨髓瘤疗效评估概述
对于多发性骨髓瘤的评估思路与大多数肿瘤疾病一致，直接指标为肿瘤负荷，根据血/尿M蛋白、游离轻链、骨髓克隆性浆细胞、髓外病变程度等数值进行评估分层；间接指标主要为MM细胞及产生的M蛋白对骨痛、肾功能带来的损害程度。傅卫军教授特别强调，由于检测或其他不定因素会导致整体评估结果存在矛盾，因此在评估困难时，应格外注重证据链条。
MM的疗效评估可分为传统疗效评估和MRD检测评估。2016 IMWG疗效标准中添加了对MRD的检测标准，证实了MRD的缓解对MM患者整体预后具有重要临床意义。
骨髓瘤传统疗效评估
对于传统疗效的评估，首先需寻找基线——疗效评估的起点，也就是距治疗前最近的结果，用于有效性评估。“可测量”的标准需符合下列之一：血M蛋白≥10g/L、尿M蛋白≥200mg/24h、血FLC若比例异常则克隆性FLC水平≥100mg/L；若患者在评估时未达到上述条件之一，则需进一步检测骨髓浆细胞≥30%、软组织浆细胞瘤直径≥2cm，满足条件之一，则亦可进行测量评估。若基线无可测量病变，仅进行CR以上或PD的疗效评价；若出现两条M蛋白带，M蛋白水平计两者之和；基线若同时进行BM涂片及活检，计数浆细胞比例高者，原则上采用同一方法评估。
关于有效性评估的注意事项：
- 有效性评估的起点为最接近治疗前的数值（基线）；
- 如两项以上可测量病灶用于评估疗效，结果不一致时，疗效判定为较差者；
- 评估时如关键资料确实，疗效需下调一级。如：除未进行骨髓检查外其他指标符合CR，则评为VGPR；
- 在连续评估中，如确认为某种疗效（如VGPR），随后M蛋白即使缓慢升高，在确认疾病进展（PD）前，仍评估为VGPR，直至PD。
关于疾病进展评估的注意事项：
- PD评估的起点为前期的最佳疗效（最低点）；
- 如基线无可测量病灶，血、尿、sFLC、骨髓浆细胞达标均可判定PD；
- 如基线有可测量的血尿M蛋白，不能仅凭sFLC水平判定PD；
- 接受放疗的浆细胞瘤，不可用做有效性评估，但可作为判断PD的基线；
- 首次评估PD并立即给予挽救治疗者，后续检查结果可用于确认PD。
传统疗效评估的线路图：
- 第一步：确定基线的可测量病灶。顺序应为判断血、尿M蛋白是否可测量，SPEP≥10g/L，UPEP≥200mg/24H；判断SFLC是否可测量，比值异常且isFLC≥100mg/L；判断骨髓浆细胞是否可测量，浆细胞≥30%；
- 第二步：计算数值变化，评估疗效类型；基线已有的髓外浆细胞瘤SPD，新出现骨病；
- 第三步：确认疗效，CR以上者进行骨髓评估。
傅卫军教授表示，每个疗程均需进行血、尿蛋白的检测；骨髓的评估在M蛋白转阴情况下检测；影像学评估每2-3疗程进行一次。在完全缓解的状况下要格外注重病灶的代谢情况，对于其他生化的指标我们在每个疗程中均会对其检测，无论是安全性还是间接疗效指标。
IgG-K单抗对CR的整体评估结果可能会产生影响，目前DIRA检测法可通过添加针对CD38的抗体影响其泳动速度，从IgG-K骨髓瘤M蛋白的位置上做出区分。
复发/进展的特殊表现形式主要为：血尿M蛋白阴性，sFLC比值正常；骨髓浆细胞不增高，MRD仍然阴性。
骨髓瘤MRD检测与进展
一项大型Meta分析证实了MRD-在MM患者长期生存结局中的作用，结果证实了无论新诊断还是复发难治的MM患者，MRD对整体的预后均有较好的判断指标，总体来讲是利大于弊的重要检测指标。
傅卫军教授表示，将MRD阴性作为替代临床终点可带来多重获益，降低临床试验的周期与费用，使得更少的患者暴露于具有潜在毒性的治疗方案，由此可让更多新药快速获批。
2016 IMWG MRD疗效标准中提出持续MRD阴性的概念，动态观察MRD数据较静态观察某一时间点MRD数据，无论是在准确性还是预后的判断上均有更好的效果。此外，推荐对于完全缓解的患者进行髓内的MRD检测，若为阴性则进行后续PET-CT检测。
目前，MRD的评估检测中仍面临许多挑战：不同试验中MRD评估的灵敏度存在差异、评估的手段不同（NGS与NGF）、评估的时机与频率不同以及MRD状态是否足以对患者分层。
根据现阶段缓解评估标准，MRD的检测限设置为10-5，然而新的证据表明将检测灵敏度提高至10-6更具有临床意义。MRD检测限不得低于10-5。可能的话，检测限＜10-6的MRD检测结果也应报导。
接下来，傅卫军教授就MRD各检测技术（NGS、NGF、PET-CT/MRI、质谱检测）的优劣特点结合临床研究数据进行详细讲解。
总体来讲，NGF（二代流式细胞术）和NGS（二代测序）的意义相似，适用性方面NGF较强，对初次诊断的标本没有要求。
对于预后的判断，MFC与NGS检测MRD均有良好的预后指导价值。
一项探讨MRD阴性状态对于MM患者PFS（n=8098）与OS（n=4297）预后价值的Meta分析结果显示，无论采取何种检测手段，MRD阴性状态均与患者生存的改善相关。
近年来推出的MRD评估新方法——质谱，不同于骨髓检查受空间异质性/血液稀释/髓外疾病影响，质谱（MS）能够通过外周血中分泌的M蛋白的质量/电荷比以更高的灵敏度检测出浆细胞克隆的存在，使其独特地适用于MRD评估（如单抗治疗后）。
D-KRd治疗MM的II期研究分别通过外周血质谱和骨髓NGS进行MRD检测，36个患者完成18个周期KRd后，质谱与NGS检测MRD对比。
关于MRD检测时机的选择，目前常规认为对于完全缓解的患者做MRD检测，对于骨髓移植的患者通常在100天左右进行MRD检测，对于MRD阴性人群在连续检测过程中，通常间隔6-12个月。我们认为这样的选择模式可对患者疗效判断和经济负担上均起积极作用。接下来傅卫军教授结合临床研究数据对检测时机的选择做出详细讲解。
在临床试验中MRD检测的时机选择情况，CASSIOPEIA研究结果表明诱导治疗后MRD检测时间点的重要性，诱导治疗后达到MRD阴性的患者预后较好。
研究结果显示，NDMM维持治疗期间MRD阴性早期丢失的患者PFS和OS显著降低。证实ASCT后MRD评估的预测价值，强调持续MRD阴性的重要性；MRD阴性的早期丧失是PFS和OS的独立预后因素，早期MRD检测可以识别早期复发风险高的患者；在移植后和维持治疗一年后进行MRD评估，从而实现患者的动态危险度分层。
一项回顾性分析对2013年1月1日至2021年6月1日90例接受ASCT的MM患者的临床资料，同时对骨髓（BM）和采集干细胞（SCC）进行MRD评价。研究结果表明SCC中的肿瘤浆细胞对MM患者的生存预后影响不大，当患者诱导达到PR时进行ASCT是合理的。此外，MRD阴性状态的预后价值高于CR。
PETHEMA/GEM2021MENOS65临床试验数据表明，在VRd诱导/巩固治疗后达到MRD阴性的高危CAs患者与标危患者具有相似的临床结果。
根据临床研究结果，傅卫军教授表示MRD阴性是PFS较好的替代指标，但它并没有完全消除治疗方案和细胞遗传学导致的差异。
此外，傅卫军教授表示MRD阴性依旧需要做维持治疗，仍无法采取停药。除非MRD持续12、24个月的缓解，才有可能考虑是否停药，目前仍需临床研究数据支撑。
目前，大量临床试验正在验证根据MRD水平判断是否做诱导治疗、维持治疗和移植，以及根据MRD阴性水平的复发后进行治疗较临床症状复发是否产生更好的预后等。
今年EHA会议上的一项研究表明，在MM的临床诊疗中应遵循患者的个体化，根据评估结果进行专属治疗方案的制定。
最后，傅卫军教授总结道：
- 多发性骨髓瘤的治疗目标，实现深远缓解，改善患者生存；
- 根据2016 IMWG疗效评估标准，基线时确定可测量指标，计算相应指标的变化百分数以确定疗效，注意单抗的使用对CR评估的影响；
- MRD疗效评估可进一步地评估缓解深度，持续阴性或持续下降会带来更好地预后，是PFS和OS的可靠替代，但无法替代所有的预后标志物；
- MRD检测还面临诸多挑战，质谱等新的检测方法能弥补经典的骨髓MRD检测的部分短板，检测方法需进一步标准化；
- 多项临床试验正在探索MRD适应性治疗策略，MRD如何指导治疗以及如何为OS带来真正获益，需要更多数据的支持。
专家简介
傅卫军 教授
同济大学附属上海市第四人民医院 ，血液科主任
上海血液学专委会委员兼秘书
上海医药行业协会血液转化专委会副主委
上海中西医血液学会委员常委
中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委
中华医学会血液学专委会诊断学组委员
亚洲骨髓瘤工作组委员
《中国内科年鉴》副主编，血液学主编
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发表于 2022-10-26 21:31:02
发表于 2024-6-24 12:30:55
