1 月 14 日晚上 7 点，骨髓瘤之家联合“淋巴瘤之家”和“暖白小屋”，在广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会的支持下，共同举办了“传新声，达新愿——2022 ASH 精选传达会”的骨髓瘤专场，在中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授开场致辞后，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘爱春教授、广东省人民医院钟立业教授先后做了《初诊骨髓瘤患者值得期待的新疗法》和《多发性骨髓瘤患者管理》的主题分享，并在互动答疑环节细致回答了患者代表们的提问。
当天没来得及看直播或看了直播但有部分内容未能第一时间理解的家人，可以收藏此文，结合对存疑之处有针对性的搜索了解随时回看活动视频，以温故而知新。
刘爱春教授：初诊多发性骨髓瘤值得期待的新疗法
在对美国血液学会年会上骨髓瘤相关的最新进展做分享解读前，刘主任细致介绍了初诊多发性骨髓瘤的诊疗现状，主要内容包括：
❤ 多发性骨髓瘤及其发病机制
❤ 多发性骨髓瘤诊断标准
❤ 多发性骨髓瘤的治疗模式
❤ 多发性骨髓瘤药物治疗发展
家人们可以通过上方视频认真观看学习，以下主要对《2022 ASH 年会速递》进行图文回顾。
1、AGMT-MM02随机对照研究
AGMT-MM02 研究在不适合移植的新诊断骨髓瘤患者中对比了“卡非佐米（K）+来那度胺 (R)+地塞米松（D）”和“卡非佐米（K）+沙利度胺 (T)+地塞米松（D）”作为诱导治疗，随后卡非佐米维持治疗或观察的疗效和生活质量。研究纳入 122 例患者，中位年龄为 75 岁，患者被随机分为 9 个周期的 KRd 或 KTd诱 导治疗，之后将疾病稳定的患者随机分配至卡非佐米维持治疗组或观察组。
中位随访时间为 32.2 个月，研究发现 KRd 和 KTd 两组缓解情况相当，PFS 和 OS 没有显著差异，接受卡非佐米维持治疗并未获得更长的生存获益。两种方案均显著改善了疼痛和疲劳，接受 KTd 治疗的患者神经病变更明显，接受卡非佐米维持治疗的患者生活质量降低。
2、MASTER 研究
MASTER 研究评估了新诊断的老年骨髓瘤患者（≥70岁）接受达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRD）诱导治疗，通过二代测序检测微小残留病灶(MRD)来指导自体干细胞移植后 Dara-KRd 巩固治疗的疗效。
研究共纳入 123 名患者，24 例诊断时年龄 ≥70 岁，与年龄 ＜70 岁组对比分析，结果显示，Dara-KRD 诱导后两组 MRD 阴性率相似，年龄 ＜70 岁组略高于年龄 ≥70 岁组；中位随访 36 个月，两组的 3 年 PFS 相似；≥3级不良事件发生率相似，≥70 岁组并未因毒性而中止治疗。老年患者可以选择四药联合方案诱导、自体干细胞移植和通过 MRD 指导巩固治疗，年龄因素并不是使用高强度治疗的障碍。
3、Isatuximab
Isatuximab 是一种靶向于 CD38 的嵌合型 IgG1 单克隆抗体，靶向 CD38的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，与同类 CD38 单抗相比具有独特的优势，对于 CD38 胞外酶的抑制能力非常强。
GMMG-CONCEPT 2 期研究分析了在卡非佐米、来那度胺和地塞米松基础上联合 Isatuximab（Isa-KRd）治疗新诊断的高危骨髓瘤患者的疗效，中期结果显示接受移植组和未接受移植组的总体反应率分别为 94.9% 和88.5%，且未出现新的安全性问题。
4、SKylaRk研究
SKylaRk 研究是一项旨在评估在有风险的适合移植的新诊断骨髓瘤患中将Isatuximab 添加到每周 1 次 KRd 的 Ⅱ 期研究，共入组 50 例患者，中位随访时间 10.8 个月，47 例患者接受 4 个周期 Isa-KRd 诱导治疗后，总缓解率（ORR）可达 100%， Isa-KRd 可以使适合移植的新诊断骨髓瘤患者达到深度缓解，且总体安全性良好。
5、Poster 3194：一项回顾性研究
这项研究讨论了与三药联合方案相比，四药联合方案是否增加了副作用使患者无法耐受。研究纳入 1204 例患者，大多数患者在诱导期间接受三药联合方案（90.4%），而其余患者接受四药联合方案（9.6%），结果显示，四药联合方案化疗脑的发生率高于三药联合方案患者，在副作用严重程度方面没有显著差异，总体而言患者还是可以耐受四药联合方案并从中获益的。
6、特立妥单抗（Teclistamab）
特立妥单抗（Teclistamab）是一种靶向 BCMA 和 T 细胞 CD3 的双特异性抗体。BCMA 在多发性骨髓瘤患者中呈现高表达，T 细胞 CD3 参与激活免疫系统抵抗感染。特立妥单抗可将 CD3 T 细胞重新定向到表达 BCMA 的骨髓瘤细胞，诱导针对靶细胞的细胞毒作用。
MajesTEC-4 是一项随机、开放、多中心的 III 期临床试验，旨在比较特立妥单抗联合来那度胺与特立妥单抗单药作为新诊断骨髓瘤患者维持治疗的疗效，研究共纳入 1500 例患者，这些患者均已完成诱导治疗和自体干细胞移植，研究结果也很值得期待。
7、Belantamab Mafodotin
Belantamab Mafodotin 是一种 B 细胞成熟抗原（BCMA）靶向抗体和微管抑制剂的抗体偶联药物（ADC），一项研究评估了 Belantamab mafodotin联合来那度胺和地塞米松治疗新诊断的多发性骨髓瘤 (NDMM) 不适合移植 (TI) 患者的安全性和疗效，研究共纳入 36 例患者，中位年龄为 72.5 岁，结果显示，最常见（≥10.0%的患者）的 3-4 级 AE 是疲乏（44.4%）、视力下降（33.3%）、皮疹（16.7%）和 COVID-19 感染（11.1%），1-2 级眼部症状、视力降低和角膜病变的患者，分别为 94.4%、61.1% 和77.8%，3 级分别为 2.8%、33.3% 和 0%，几乎所有（97.2%）患者至少达到 PR，并在中位 1.0 个月时获得首次缓解，三个剂量组的最佳缓解率都达到了 100%，显示出安全性改善和快速深度的血液学缓解。
8、BCMA/CD19双靶点：GC012F
GC012F 是一款基于 FasTCAR 平台开发的双靶点自体 CAR-T 疗法，通过同时靶向 CD19 和 BCMA 靶点，能带来快速、深入且持久的缓解，具备“次日完成生产”的优势，仅需 22-36 小时即可制备完成。
在一项针对符合移植条件的新诊断高危骨髓瘤患者的Ⅰ期研究中，GC012F显示出非常有利的安全性、高疗效，100% ORR 和 100% MRD 阴性。
钟立业教授：多发性骨髓瘤患者管理
钟立业教授以通俗易懂的方式和幽默风趣的语言，特别接地气地介绍了多发性骨髓瘤患者的管理，家人们（尤其是新确诊不久的）可以认真观看视频或图文回顾，学习了解相关知识。
图文回顾：
骨髓瘤顾名思义，是来自骨髓的肿瘤，它是正常细胞变坏之后造成的。但变坏以后它仍然有一些正常的功能，比如说产生抗体，如果骨髓中被大量的异常细胞占领，那骨髓的造血能力就不行了，会产生相关的一些变化，也就是骨髓瘤的典型症状。 主要四大典型临床表现就是高钙血症、肾功能损害、贫血、骨病。高钙血症可能自己感觉不出来，但肾功能不全大家就能感觉到，比如排尿困难；贫血的话会引起严重头晕，站起来都打晃；骨头痛是最常见的，甚至直接发生骨折了，所以对骨髓瘤的认知是一个慢慢的过程。
骨髓瘤是一个很久之前就有的很老的病，但是我们对它的认知是逐渐在提升的，慢慢形成了比较体系化的治疗模式，包括诱导治疗、移植。这个体系需要我们各位病友要跟医生共同去完成对肿瘤的治疗，通过讨论决定如何选择合适的方案。
上面说道骨髓瘤是个老病，大家看下在埃及发现的两具木乃伊的骨头，是一个窟窿一个窟窿的，其实这是骨髓瘤，也就是说骨髓瘤并不是现在才有而是古代就有，只是古代还没有认识到这个疾病，所以这是个古老的疾病，不是今天才有的。
1844 年 Solly 医生首先充分记录了一个骨髓瘤病例，我们开始慢慢认识这个疾病。这个疾病最大的一个特点就是骨头的问题，叫溶骨性病变，骨头是硬的用来支撑我们全身的骨架，骨头被溶解了肯定就会有问题，就是一种破坏。会出现压缩性骨折、骨痛、高位骨折，这种骨事件在骨髓瘤中会占 80% 以上。
多发性骨髓中几乎有一大半的病人会有病理性骨折的经历，这给病人带来最大的问题就是生活质量的大幅降低。老话说伤筋动骨 100 天，因为骨头治疗后也需要时间去慢慢恢复，而且这种破坏性的骨头是不能完全康复的，所以大家要知道，对于骨髓瘤来说，除了治疗这个疾病，也要提高生活质量，骨髓瘤引起的骨病就是我们首先要处理的。
当然，所有这些问题追根到底都是骨髓瘤本身的原因，但是我们在治疗骨髓瘤本病的同时，还有一些应对骨病及护理的方式，比如说有骨折的风险，就要避免摔倒，防跌倒非常重要。
而且我们会建议病人去睡硬板床，硬板床不是在硬板上睡，是指床的床垫比较硬，太软的话可能会出现脊柱的非生理性弯曲，造成压缩性骨折。骨痛如何护理呢？当然只能休息，并可以按医嘱服用止痛药，必要的时候也可以去做局部热疗和按摩，但是注意不是平时哪里痛了就出去随便找家推拿店按摩，而是要在医生指导下做处理。另外，就是要对病人进行心理上的疏导。
骨髓瘤中第二个大的问题就是肾功能损害，跟大家形象的比喻一下常见的骨髓瘤的肾损害是什么原因。可以把肾想象成马桶，骨髓瘤细胞可以产生大量单克隆蛋白（M蛋白），这个蛋白中有一个轻链部分需要通过肾，正常的时候我们都全部排掉了，但是如果这个链很大，那马桶就会受阻，这叫管型肾病。正常人体内每天产生的轻链可自由通过肾小球的滤过屏障, 在近曲小管几乎全部被重吸收，但当吸收能力不足的时候，就会进入远端小管导致肾小管堵塞, 肾功能不全。就像下水道被堵住了，水排不出来，那肾也就没法发挥作用了，时间长了排水系统就瘫痪了。
骨髓瘤是老年性疾病，病人往往可能还有很多合并症，比如本身肾就有问题、糖尿病，高血压，所以在这个过程中要综合性去对待，对基础病也要有个高度的认识，有些可能对肾有损害的药物要合理的去避免使用，不然会加重急性肾损伤。
关于骨髓瘤肾损害的治疗，第一个方式就是给予大量补液。大家知道下水道堵了最简单的方式就是用大量的水把它冲开，但条件是心脏功能要好，这需要医生评估。碱化尿液对骨髓瘤患者无害但效果也并不明显，还有就是避开一些可能造成肾损伤的药物。
第三个要跟大家谈谈，人体的正常浆细胞会产生很多抗体，就像警察打坏人得有武器一样，有警棍有枪才能够打坏人，这些抗体帮助我们预防一些病毒和细菌。试想一下，如果正常浆细胞都变坏，也就是警察都变成了黑社会的话，会有什么样的结果？那就会导致病人抵抗能力下降，很容易出现感染。
在骨髓瘤疾病或治疗过程中会有很多并发症，作为病友能做什么呢？比如发热感染、化疗后易出血、贫血乏力；化疗后恶心呕吐、出现口腔黏膜炎和便秘；手足麻木、腱反射消失、感觉障碍、功能障碍，上图中的处理方法可供大家参考。
关于饮食，其实我们强调的一点就是健康饮食，食物干净健康就可以了。
另外，骨髓瘤的治疗过程中家庭支持和随访也很重要。骨髓瘤现在已经成为一个慢性病，五年生存率越来越高，所以它的长程管理是非常重要的，需要医患的共同配合。
骨髓瘤从 1844 年开始只是一个病例的报道，前几十年几乎没什么药物，从 2010 年开始到现在，骨髓瘤的药物越来越多。有一位美国的著名教授跟自己的病人说：“骨髓瘤还是有办法治的，你有钱我有药”。虽然听起来也太拜金了，但是也能告诉我们一个事实：
确实还有很多药能够治疗骨髓瘤，但是能不能可及呢？
今天的 ASH 传达会上确实有很多新药进展，但国内相较于欧美还是要滞后很多的，很多新药并不可及。
免疫治疗是一个新的大方向，包括抗联偶联药物、CAR-T 细胞治疗、双特异性抗体、单克隆抗体等，不管什么靶点最终目标就是把肿瘤清除，但是目前还没有一个药能够真正治愈骨髓瘤。所以，在新药可及性有限的现状下，其实临床研究对患者朋友们是非常有利的，它不要钱，但是有非常严苛的入排标准，一定程度上也可以提升新药可及性。
比如刘爱春教授分享 ASH 进展时提到的 Isatuximab， 2020 年 3 月 2 日在美国获得了首个上市许可，目前 Isatuximab 联用泊马度胺和地塞米松已在 40 个国家和地区获批，包括美国、日本和欧盟，但尚未在我国获批上市，国家药品监督管理局及海南省药品监督管理局已于 2020 年 12 月批复并同意用于复发/难治性多发性骨髓瘤的 Isatuximab 作为在乐城国际医疗旅游先行区开展临床真实世界数据研究试点品种，这个研究现在正在招募受试者，有需要的患者朋友也可以关注了解下。
互动答疑：
患者代表：Donna
01 想了解下双抗与现有的各类药物相比有哪些区别，可以改变目前骨髓瘤治疗的哪些现状？用了达雷妥尤单抗后，再用伊沙妥昔单抗(Isatuximab)还有效吗？
夏忠军教授：CD38 单抗目前在国内外上市的就两款，一个是已经在国内上市的达雷妥尤单抗，一个是国外已经上市国内即将上市的伊沙妥昔单抗，这两个药物的作用机制非常类似，有一些微小的区别。所以通常来讲，如果已经使用过达雷妥尤单抗的患者，就不再推荐使用伊沙妥昔单抗，因为作用机制类似会有交叉耐药的问题。
至于双特异性抗体跟现有的药物的区别，双抗是针对体内的两个靶点，比如说，比如 BCMA 和 CD3、BCMA 和 GPRC5D，相对来讲它的作用会更强一些，所以即便是对 CD38 单抗耐药的部分患者，它可能仍然有效。目前双特异性抗体国内外都在做研究，还没有上市，预计可能会在今后的一到两年内上市，供复发难治的骨髓瘤患者使用。
02 目前 CD38 单抗用的越来越多，和不同中心的病友交流过程中，复发过的大多都用上了 CD38。但我有个担忧，用上 CD38 之后如果再复发，后面的药物选择就少了，而新药上市甚至进入医保需要很长的时间周期，目前有哪些值得关注的新药临床试验吗？
夏忠军教授：的确，达雷妥尤单抗纳入医保后药物可及性明显提高了，很多患者第一次复发就使用了，甚至有相当多的患者在第一次确诊后就在目前现有的三药联合方案的基础上加上了达雷妥尤单抗，这样的用药组合在提高整体有效率或延长患者整体生存方面是更具优势的，所以从这个角度出发，国内外很多指南都会把抗体类药物跟免疫调节剂(IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(PI)组合作为一线或复发后推荐使用。
早期用了 CD38 单抗后续怎么办，这确实是个很现实的问题，我个人觉得其实并不用特别担心。第一，使用 CD38 单抗的这部分患者的整体生存时间会明显改善，疾病即便进展可能也会推迟相当长的时间。第二，目前在研的新药非常多，比如双抗类药物、ADC 药物、CAR-T 等等，还有其他全新作用机制的药物都在做相关临床研究，新药层出不穷。
所以不用特别担心早期使用 CD38 单抗耐药了以后就无药可用，并非如此，即便是一些细胞毒性药物，如果开始没有用过，后续复发了重新选择这些药物也是可行的措施。
03 目前有 CD38 单抗维持治疗的相关研究吗？国内有没有在做的临床试验？
夏忠军教授：目前 CD38 单抗国内获批的适应症是复发难治性骨髓瘤，国外已经批准一线治疗就加用 CD38单抗。有关维持治疗国外也做过一些临床研究，目前最长的一个研究随访时间已经超过五年了，对于不适合移植的患者采用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松的方案诱导缓解，后续用达雷妥尤单抗+来那度胺维持，从这个研究的数据来看，达雷妥尤单抗如果作为其中的一个维持治疗药物加入到现有的维治疗药物里，的确可以进一步提高患者整体的生存期，延长 P F S。在我们中心，前期使用了达雷妥尤单抗诱导缓解有效的患者，有条件的可以继续使用作为维持治疗，一般可以持续一到两年的时间。
国内没有专门的相关研究，因为其实国外这方面研究已经做的相对比较多了，国内如果再重复国外的研究，这种数据的价值比较有限，所以国外已经开展过的大样本的临床研究，国内一般会做个小样本的，因为疗效等方面人种差异并不大。
04 CD38 单抗、双特异性抗体、ADC 药物和 CAR-T，这四种药物相比哪一个会更好？
夏忠军教授：这些新药很多都还处于临床研究阶段，其实好与坏要结合每个患者的状态、疾病的特征、之前的用药情况来分别考虑，并不是一个药物好就对所有的患者都好，或者对所有的患者都不好，每一个适合一位患者使用的药物，对这个患者来讲才是最好的药物。
整体来讲，如果从有效率的角度来看的话，CAR-T 的有效率非常之高，从现在国内做的 CAR-T 临床研究的治疗数据来看，总体有效率一般都在 90% 以上，大概 70% 多的患者都能得到完全缓解，MRD 转阴的机会通常都会超过 60%，这个效果是很不错的。但是问题在什么地方，就是钟教授提到的可及性问题，从双抗类药物和 ADC 药物目前所做的一系列的研究来看，有效率也很不错，即便是对于对现有药物耐药的患者有效率通常也在 60%~70% 以上，有相当一部分患者可以取得完全缓解，今后对复发难治性骨髓瘤其实我们还有非常多的有效药物可以选择。具体某一位患者究竟选择哪一个药物，我觉得跟药物的可及性有关，到底哪种药物更好不能一概而论。
05 如果移植后复发，是更推荐去做挽救性移植还是采用免疫治疗？？
夏忠军教授：移植后复发的患者，优先推荐有条件尽量参加临床研究，像我们中心骨髓瘤临床研究大概接近 20 项，近 30% 的患者都是有机会参加临床研究并从中获益的，所以我更愿意推荐参与临床研究。
移植后再次进行干细胞移植行不行？有些患者是可以考虑的，特别是移植后很长时间才复发的。但如果患者有机会参加一些好的临床研究的话，肯定优先考虑临床研究。当然，有些患者身体条件很好，又是很长时间后才复发，并且还能够采集到干细胞，仍然可以考虑把干细胞移植作为一种巩固治疗模式。
06 如果已经用过 CD38 单抗，还可以再参加双抗类药物的临床试验吗？
夏忠军教授：每个临床研究不一样，双抗的研究通常要求是用过CD38 单抗后耐药的患者，因为研究就是要证明双抗对比单抗更加有效，也就是说对 CD38 单抗耐药的患者才能参加双抗类药物的临床研究。
患者代表：吉利
01 关于维持治疗，我有看到 2022 年 ASH 关于维持时长的新更新试验数据，了解到目前 MRD 阴性至少要维持三年，MRD 阳性要维持到进展。想请教下各位专家国内目前关于何时停止维持治疗有无共识，是否有推荐维持治疗的药物和使用时长？
另外，60 岁以上的患者移植是否有 PFS/OS 获益？
刘爱春教授：目前还无充分数据表明需要根据反应深度如 MRD 状态来调整维持治疗时间，目前大多数的共识是 MRD 阴性的话至少也要维持两到三年。MRD 阳性的病人需要持续治疗直至进展。临床常用的维持药物为来那度胺，对于不能耐受或者无法接受来那度胺的患者，可以考虑硼替佐米维持治疗。高危患者建议选择蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米）作为维持治疗，超高危患者可采用蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂进行维持治疗，维持治疗时间至少 2 年。
关于 60 岁以上的患者移植，一般小于 65 岁且无严重脏器功能障碍的患者符合移植条件的应行自体干细胞移植，但年龄不是决定是否可行自体干细胞移植的决定性因素，也有证据表明大于 65 岁且体格健壮的骨髓瘤患者接受自体干细胞移植可以带来 PFS/OS 获益。
02 很多病友会面临骨痛、骨折的困扰，支持治疗中的双膦酸盐类药物和地舒单抗该如何选择，使用时长和间隔时间是怎样的？
刘爱春教授：双膦酸盐和地舒单抗均为多发性骨髓瘤骨病的推荐用药。双膦酸盐每 3-4 周给药 1 次，地舒单抗每月给药 1 次，治疗时间一般为 2 年。如 2 年后仍未有效缓解，则可改为每 3 个月治疗 1次。地舒单抗具有更好的肾脏安全性，对于肾功不全的患者可以选择地舒单抗治疗骨病。
患者代表：某乌
01 新诊断的多发性骨髓瘤患者（尤其是身体耐受性不好，无法移植甚至不适合传统化疗的）如果在一线就使用免疫治疗（如 CD38 单抗、CAR-T 等），风险和获益都有哪些？
钟立业教授：目前虽然有相关的临床试验，但已有的数据也不足以回答这个问题，比如 CAR-T 并不是没有副作用，对病人的身体机能也是有一定要求的，如果病人身体比较脆弱或年龄太大，也是无法使用的，免疫治疗的使用也都是有前提条件的。
02 如果 CAR-T 不在一线使用，首次复发后推荐使用吗？目前在研的有很多款 CAR-T，靶点也不一样（比如 BCMA、GPRC5D），人源鼠源骆驼源有何差别，该如何选择？
今年 ASH 有无 CAR-T 前移的相关研究数据发布，国内一些代表性企业（如南京传奇）的 CAR-T 研发进度如何。
钟立业教授：目前在研的 CAR-T 针对 BCMA 靶点是最多的，GPRC5D、CD19+BCMA 也都有，个人觉得能够经得起临床考证就这些。南京传奇的 BCMA CAR-T 及其他几款 CAR-T 可能很快都能在国内上市，在整个治疗体系中怎么去选择，同一个靶点哪个更好，现在真没法回答。因为每一款 CAR-T 给出的数据都还是不错的，但是产生数据的人群不一样。选择不同靶点的 CAR-T 可能结果是不一样的，但哪个靶点的 CAR-T 会给大家带来最有效的治疗，现在都是问号，目前数据量最大最成熟的还是 BCMA ，但数据在临床实践中会不会得到完全的验证，那还要我们后面真正地在临床中去用才能知道。
03 2022 年 ASH 年会有没有 CAR-T 跟其他疗法的一些头对头的研究数据发布，不知道您是否有关注这一块？刚才您也有提到南京传奇的CAR-T 快上市了，作为临床专家你清楚大概的时间吗？
钟立业教授：我知道大家都很关心免疫治疗的前景，至于上市的时间我确实也没法回答，因为我不是药物审评专家，但是我估计今年上半年就有可能。至于 2022 年 ASH 年会上有无 CAR-T 和其他疗法的头对头研究，骨髓瘤领域还没有。
专家寄语：
夏忠军 教授 中山大学附属肿瘤医院
疫情已经告一段落，祝广大骨髓患者的病情也能得到很好的控制，继续为社会发展做出应有的贡献。
刘爱春 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
近些年骨髓瘤的新药新疗法不断涌现，生存期越来越长，未来一定还会越来越好。希望骨髓瘤患者朋友们可以通过骨髓瘤之家这样的线上社区多交流学习，建立疾病知识、心理疏导、信息分享等方面的内在支持。
钟立业 教授 广东省人民医院
希望患者朋友们在新的一年平平安安，得到很好的关注和治疗，祝大家都越来越好。
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发表于 2023-2-9 20:02:13
