本文来源：Htology血液前沿
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为骨髓中恶性浆细胞异常增殖的血液肿瘤，随着新药的层出不穷与诊疗水平的不断进步，患者的总体生存期得到了显著提升。但骨髓瘤相关并发症给绝大多数患者都造成了困扰，如何在延长生存期的同时管理并发症，改善患者生活质量是临床工作中的重要课题。接下来，就和H君一起来学习本期广东省人民医院的钟立业教授带来的“多发性骨髓瘤相关并发症的处理”吧！
骨髓瘤相关并发症
骨髓瘤相关并发症及其处理是骨髓瘤整体治疗中的重要部分，这是因为骨髓瘤起病通常伴有各种器官的损害，本期MM课堂钟立业教授针对骨损害、肾脏损害、感染、贫血和外周神经病变五个方面进行了详细阐述。
骨 损 害
70%的骨髓瘤病人在诊断初期就存在骨骼病变，甚至大部分病人首次入院就诊的原因就是骨折，因此骨科医生也应对骨髓瘤的鉴别提高重视。骨髓瘤骨损害有多种表现形式，如骨质疏松症、溶骨性病变、病理性骨折以及髓外病变肿块等。对于骨髓瘤骨病的治疗，首先要确定骨病损害部位，包括长骨病变和中轴骨病变（多为压缩性骨折）。治疗手段可选择手术或放疗：目前骨科对于中轴骨压缩性骨折较为倾向椎体成形术，利用骨水泥增加中轴骨的稳定性，减轻单纯药物治疗难以遏制的疼痛，但已存在压缩性病变的部位很难完全恢复至原有的生理状态。除此以外，注入骨水泥的椎体硬度增加，丧失原有生理弹性，如果周围其他椎体硬度不够，很可能因牵扯作用力出现新的骨折。因此在评估过程中，还需对周围的椎体、组织进行评估，所以影像学包括核磁共振的作用就显得尤为重要；而放疗的剂量需根据病变实际部位等具体情况确定，对于骨髓瘤尤其髓外病变敏感度较高。从血液科的角度，二膦酸盐在骨髓瘤骨病中较为常用，为患者带来明确获益。但值得注意的是，选用二膦酸盐时需要警惕患者的肾功能状态，在骨髓瘤骨病伴有肾功能损害的情况下，需谨慎使用二膦酸盐。
肾脏损害
肾脏损害也是骨髓瘤常见且棘手的并发症，主要病因包括管型肾病（约90%）、淀粉样变性、轻链沉积病、Fanconi综合征等，不良因素有高钙血症、高尿酸血症、利尿剂、非甾体抗炎药等。管型肾病为骨髓瘤患者体内大量免疫球蛋白轻链在肾小球滤过时不能完全被近曲小管重吸收，到达远曲小管与T-H糖蛋白相结合形成管型长期阻塞肾小管，造成肾小管、肾小球坏死等急性肾损害。
骨髓瘤相关肾损害的治疗，毫无疑问首先要针对原发病进行治疗，其次是激素的应用。必要时可选择大剂量激素抑制轻链生成，同时进行水化疏通肾小管，同时需警惕患者液量负荷可能导致的心脏病变。暂时停用可能加重肾损害的药物如来那度胺、二膦酸盐、喹诺酮类抗生素及造影剂等，慎用利尿剂。此外，血浆置换、血液透析和高截留量血液透析(HCO-HD)也可根据实际情况考虑选用。
感 染
骨髓瘤患者本身因免疫功能低下易发生感染，与此相关的死亡事件也较为常见，需引起高度重视。对有并发症的虚弱和感染机率增高的患者，可在治疗前三个月预防性给予口服抗生素，在化疗或激素治疗前2-3个月，有研究证实可使用复方磺胺甲基异噁唑（SMZ）预防感染，与之相比莫西沙星则对肾功能要求较低。在以蛋白酶体抑制剂如硼替佐米和伊沙佐米为基础的治疗中，推荐加用抗病毒药物（阿昔洛韦、泛昔洛韦）预防带状疱疹，治疗时长为停用蛋白酶体抑制剂后1-2个月再停用抗病毒药物。骨髓瘤患者一旦出现发热，应按中性粒细胞减少伴发热的情况处理，及时快速使用广谱抗生素及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。以上对感染的预防及治疗均需评估患者肾功能以选择药物及剂量，对血象的监测及恢复处理也相当重要。
在目前新冠疫情这样特殊的背景下，病毒预防极其重要又很困难，多数相关疫苗在国内的可及性较低，但在条件允许的情况下，病毒疫苗的接种对于骨髓瘤病人具有积极的作用和意义。
贫 血
初诊骨髓瘤患者有75%均存在贫血，当骨髓瘤控制不佳时，几乎所有患者都存在贫血。骨髓瘤贫血的影响因素很多，最主要的是骨髓瘤细胞诱导红系祖细胞凋亡，导致其数量减少、造血不足。此外，骨髓瘤肾损害导致的促红细胞生成素（EPO）缺乏也需要引起重视。
骨髓瘤相关贫血的处理除外针对骨髓瘤的原发病治疗，目前临床中主要应用EPO对症治疗，但该药物同时存在诱发血栓风险，且骨髓瘤病人治疗方案多用免疫调节剂，所以更需警惕血栓的发生。可定期监测铁蛋白以评估EPO治疗效果，如应用2个月EPO效果欠佳则需权衡利弊，无效应考虑及时停药。早期评估患者血栓风险，标危可应用阿司匹林，高危可应用低分子肝素，风险降低后转为阿司匹林。
浆细胞疾病如淀粉样变性、POEMS综合征包括骨髓瘤本身就存在外周神经病变，而与治疗相关的外周神经病变大多由蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和免疫调节剂（如沙利度胺）引起。明确外周神经病变的根本原因能够帮助优化治疗策略：如果是疾病本身造成的，则积极治疗原发病；如果是治疗相关造成的，则要考虑药物的减量甚至停用。
外周神经损害的机制：以蛋白酶体抑制剂治疗为例，可清除衰老蛋白的蛋白酶体受到抑制，导致大量泛素化蛋白累积造成神经系统损害，包括NF-κB通路与神经生长因子的相互作用，最终可能造成外周神经脱髓鞘等病变。 目前没有研究证实某类药物治疗外周神经病变效果确切，因此对于外周神经病变防大于治！在患者初诊状态下做好评估，对相关高危因素提高重视程度，早期采取干预措施。例如，当患者合并糖尿病本身已存在明确外周神经病变的情况下，蛋白酶体抑制剂类药物可选用伊沙佐米，免疫调节剂可选用来那度胺以避免外周神经病变加重。
结 语
人体具有复杂、精密的生理结构，多发性骨髓瘤更是一种非常特殊的血液恶性疾病，其相关并发症多种多样，相互作用，严重时对患者的损害在当下甚至可能超过了骨髓瘤慢性病变本身，同时也是患者死亡事件的重要影响因素。因此在积极治疗骨髓瘤的同时，还要及时关注到并妥善处理骨髓瘤相关并发症，根据患者的实际情况调整治疗策略。钟立业教授提出，多发性骨髓瘤相关并发症的处理是骨髓瘤整体化治疗策略中非常重要的组成部分，应该在依托于血液学专业的基础上，强调多学科诊疗（Multi-Disciplinary Treatment，MDT）团队的重要性，即骨科、肾科、神经科等相关专业医师与血液科医师通力协作，造福患者。
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发表于 2023-3-7 21:44:19
