钟立业教授：2022 ASH MRD进展

MM资料室

本文来源：Htology血液前沿

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多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，尽管目前仍无法治愈，但治愈始终是医生和患者追求的最终目标。要达到这个目的，清除微小残留病灶（MRD）是关键环节。本期我们特别邀请到广东省人民医院钟立业教授，为大家梳理“2022 ASH MRD进展”。钟教授分别从“骨髓瘤MRD概述”、“骨髓瘤MRD检测与进展”、“MRD指导临床决策”以及“MRD相关问题思考”四个方面进行解读。

专访视频可至原文页面观看：https://mp.weixin.qq.com/s/c-Ln_5t6e_Mg33xHKBNEIg

骨髓瘤MRD概述

在骨髓瘤治疗中，CR和MRD阴性都是定义深层次缓解的指标，但是与MRD相比，CR仍不足以完全体现MM患者的生存获益。




在不同疾病阶段和不同亚组，MRD阴性的患者均能取得PFS改善甚至OS改善。




对于MRD的标准，2016年IMWG更新对于检测方式、检测灵敏度均有了明确的标准，尤其重要的是，规定了持续MRD阴性的概念。即至少间隔一年的两次检测均为阴性。

MRD检测的阈值对生存预测同样有显著的影响，当阈值超过10-6，生存获益更显著。


骨髓瘤MRD检测与进展

钟教授简述目前针对骨髓、外周血、影像学等不同标本的主要MRD检测手段及其特点。

骨髓MRD最常用的方法是二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS）。理论上两种检测方法阈值均可以达到10-5-10-6，但由于国内NGS检测标准及平台尚未统一，而NGF的抗体因为种种因素并非统一使用Euroflow平台，因此检测精度较为有限。来自苏州大学第一附属医院的结果在2022ASH公布。结果表明，NGF和NGS的一致性为63.77%。




然而，基于骨髓的MRD检测有共同的限制，骨髓MRD检测所需的骨髓标本量越大，对长期治疗后的患者是一个挑战，且骨髓检查为有创性检查，患者依从性不高。因此，需要探索基于外周血的MRD以期替代骨髓MRD检测。

目前较为热门的质谱检测，本质上也是检测M蛋白。通过外周血M蛋白的质量/电荷比，以更高的灵敏度检测出浆细胞克隆的存在，这是质谱的独特优势。GEM-CESAR研究发现，在达到CR的患者中，也可以根据外周血质谱结果对PFS进行显著区分。



IFM2009研究对比外周血质谱分析和常规M蛋白、NGS对疾病活动的检测能力，结果证明，质谱分析较其他方法更精、更早发现疾病活动，预测早期复发。同时，质谱和骨髓NGS的MRD一致性较高，达到78%。



循环肿瘤浆细胞也是受关注较多的外周血MRD检测途径，其采用的方法是多色流式细胞术，与骨髓MRD有着良好的一致性。CTCs检测敏感度越高，对生存预测能力越强，且CTCs在骨髓MRD阳性的患者中可以预测预后。因此，对CTCs检测进行标准化和规范化是必要的。



Oral469研究结果证实，在任何时间点，无法检测到CCPC的患者PFS和OS均显著获益。而根据是否检测到CCPC对不同的常规疗效进行细分，同样可以将PFS和OS明显区分，获得类似骨髓MRD的预后分层效能。

钟教授强调，目前高敏多色流式检测CCPC作为MRD检测的方法仍然处于科研阶段，要将其真正应用于临床，还需先做到规范化和标准化。

此外，外周血游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）也是一个选择。由于cfDNA检测在标本获取方面的优势，实体肿瘤当中备受关注，而在MM领域中也有探索，骨髓中的MM细胞可以将cfDNA释放到外周血，因此cfDNA较好反映骨髓中的肿瘤负荷，且创伤小，从研究结果中可以看到cfDNA载量低的患者，生存有显著获益。

目前影像学评估主要使用的方法为PET-CT和MRI。IMWG的影像学MRD评价标准采用PET-CT作为标准检测方法。

IFM2009研究曾对比PET-CT和MRI预测PFS、OS的对比，结果显示，PET-CT的预测价值高于MRI。然而PET-CT还存在费用昂贵、患者依从性较差等问题。


MRD指导临床决策

在MM治疗领域，MRD动力学驱动治疗的理念逐渐受到重视。过去的研究结果表明，在新诊断或复发的患者中，MRD阳性转阴性或者持续阴性，均可获得较好的生存。而MRD持续阳性或MRD阴性转为阳性的患者相对生存更差。

Tourmaline-MM3/MM4研究回答了MRD监测在维持治疗中作用的问题。研究结果显示，前期治疗后MRD阳性患者中，伊沙佐米维持治疗与安慰剂相比具有显著的PFS获益；在筛选时MRD阴性患者中，服用伊沙佐米与安慰剂相比PFS没有显著差异。

进一步地，动态MRD监测具有显著的预后预测意义，MRD动态变化预测生存的效能和Myeloma XI结果相似。

此外，持续MRD阳性的患者服用伊沙佐米与安慰剂相比，PFS获益显著，这提示了在MRD阳性的患者进行维持治疗是有价值的。

钟教授就Tourmaline-MM3/MM4研究MRD部分做出总结：

1.MRD必须动态监测才能充分发挥临床预测价值。

2.持续MRD阴性可能作为临床终点。

3.MRD-转为MRD+的患者预后较差，需要重视。

4.在MRD持续阳性的患者中，维持治疗有重要的价值。

因此根据MRD调整临床决策是必要的。总体来看，根据MRD调整治疗的患者生存较不调整的患者更优。进一步可以分为“做减法”和“做加法”两种策略。MRD-的患者，停止治疗较继续治疗的患者PFS更优，但没有统计学差异。而对于MRD+的患者，强化治疗或改变治疗策略可以令患者PFS显著获益。但本研究数据量较小，还不能完全说明问题。

RADAR、UK-Myeloma XI研究有望给予回答，研究设计较为复杂，最终希望解决根据患者的危险分层和不同治疗阶段的MRD状态应如何调整临床治疗策略的实际应用问题。

MRD2STOP研究探索在维持治疗阶段根据MRD调整治疗策略的可行性及临床价值。在已进行1年以上维持治疗的患者中，若达到MRD 10-6阴性同时PET-CT阴性，则停止维持治疗并进入后续观察。

目前研究还在陆续入组患者，截止2022年7月13日，中位随访时间为14个月，研究纳入38例符合停药标准患者，停止维持治疗。12个月时MRD持续阴性率（10-6）为21/25（84%）。目前研究随访时间尚短，未来研究方向为比较停药前后的生活质量、计算停药节约的成本、加入连续质谱分析和cfDNA谱分析测定外周血MRD等。钟教授小结，目前已有多项在研的研究，囊括了在ASCT前、巩固治疗后、维持治疗过程中以及复发后等多个治疗阶段由MRD驱动临床决策，治疗策略包括“做加法”和“做减法”，不仅开拓临床医生的思路，相信在不久的将来也会有更翔实的数据支撑MRD指导的临床策略调整。

MRD相关问题思考

关于骨髓瘤的MRD，仍然有许多值得探讨的问题。

第一个问题，MRD阴性的高危人群还是高危吗？临床中可以看到MRD阴性可以克服一些高危因素的影响，但MASTER研究结果显示，尽管2个高危细胞遗传学（HR CA）的患者在接受治疗后获得与0个、1个HR CA患者类似的缓解，但停药12个月后MRD转阳甚至疾病进展的发生率显著增加。



2022ASH GRIFFIN研究结果，中位随访49.6个月的最终分析显示，D-VRd诱导、ASCT及DR维持治疗提高了所有患者的MRD阴性率，但≥2HRCA超高危亚组患者的MRD阴性率未能转化为PFS获益。钟教授分析，原因可能是MRD阴性的质量和持续时间还不够。因此，仅MRD阴性尚不足以克服高危因素的预后不良影响。



第二个问题，MRD转阴的时间和预后的关系。研究表明，达MRD阴性的时间＞3个月的患者，生存较≤3个月的患者更优，达最佳缓解的时间较长者PFS和OS相对较优。自诊断起6个月内获得MRD阴性，可能增加MRD复阳和复发的机会。这种现象可能与骨髓瘤的生物学特性有关，对于侵袭性较高的患者，尽管前期的治疗效果较好，但是耐药亚克隆的存在可能导致MRD快速复阳。因此，MM的治疗区别于急性白血病，达到MRD阴性的速度并不是治疗所追求的主要目标。




随后，钟教授回顾了刚刚的MRD动力学结果，已经知道，MRD转阳的患者预后与持续MRD阳性预后均较差，那么第三个问题，MRD转阳视为复发吗？需要立即干预吗？

钟教授介绍了在研的探索MRD转阳作为启动治疗指征的研究——Remnant研究。目前仅发布了初步结果，仍然有待更充分的数据来说明问题。最后，钟教授总结道：骨髓瘤的治愈前景是光明的，但还有很多问题需要解决，MRD检测也面临诸多挑战。例如MRD是否可以完全替代PFS和OS作为临床研究终点、MRD cut-off值和持续阴性的时间要求是否因危险分层不同而不同、如何优化MRD检测方法、为什么MRD阴性的患者还会复发，驱动因素是什么，生物学行为发生了哪些变化等。这些问题仍需通过临床研究的不断验证给予解释。



专家简介


钟立业 教授
广东省人民医院血液内科医学博士、主任医师
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会骨髓瘤学组委员
老年医学会血液学分会淋巴瘤专委会委员
中国Castleman病协助组副组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会副主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委
Blood杂志中文版青年编委


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