尽管近年来，许多新型药物和组合的开发提高了多发性骨髓瘤（MM）的总体生存率，但 MM 仍然是一种难以治愈的疾病。过去两年，靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法西达基奥仑赛cilta-cel[1] 和 ide-cel[2] 已相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并显示出优秀的疗效。
双特异性抗体（以下简称「双抗」）是广为关注的免疫疗法之一，可通过 CD3 同时结合 T 细胞和肿瘤细胞上的表面抗原。这种双重结合诱导 T 细胞针对肿瘤的重定向和活化，诱导颗粒酶和穿孔素以及促炎细胞因子的释放，导致 HLA 非依赖性 T 细胞介导的肿瘤细胞增殖。当前正在开发的双抗的常见靶点包括 BCMA、GPRC5d、FcRH5.4 等。
值得注意的是，新型免疫疗法在带来良好疗效的同时，往往表现出不同于传统治疗的作用机制和毒性。因此，当新型免疫药物在全球各地上市时，基于临床试验和早期用药的经验为患者管理提供具体建议至关重要。
2024 年 5 月份，国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定并于 Lancet Oncology 上发布了「双抗治疗骨髓瘤专家共识及临床实践指南」，并参与收集接受双抗治疗的患者的前瞻性实时数据，旨在不断指导和改进临床实践，优化 MM 患者的双抗治疗管理[3] 。
该指南的制定流程是怎样的？
IMWG 召集了一个由 37 位在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者管理方面具有广泛经验的专家组成小组，审阅了至少有 50 例患者入组的文章以及两篇共识论文。为了提供有关感染并发症的共识建议，IMWG 制作了一份电子问卷，并请参加 IMWG 免疫疗法小组委员会的 50 位专家进行投票和反馈。意见高度一致（> 50%）的陈述被采纳为建议。本综述总结了专家组的共识，并对治疗 RRMM 的双抗治疗管理提出了建议。
目前有哪些值得关注的双抗及相关试验数据？
截止 2023 年 8 月，FDA 相继批准 teclistamab-cqyv[4]、elranatamab-bcmm[5]和 talquetamab-tgvs[6]三种双抗用于既往至少接受过四种治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和 CD38 单克隆抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。目前仍有许多正在进行的双抗相关试验值得期待（见表 1）。
表 1.部分双抗的重要疗效和安全性数据汇总
双抗的常见毒性事件及应对措施
细胞因子释放综合征
细胞因子释放综合征是由双抗介导的 T 细胞活化引起的全身性炎症反应，导致促炎性细胞因子如 IL-2、IL-6、IFN-γ 和 TNF 的大量分泌。临床表现各不相同，有的仅表现为发热，有的则会出现严重反应，包括低血压、呼吸急促和低氧血症等。双抗治疗 MM 经常会诱发细胞因子释放综合征，多为 1 级或 2 级且一般仅限于阶梯剂量或首次全剂量阶段。细胞因子释放综合征具有高度可预测性，推荐的分级管理方案如下：
表 2.细胞因子释放综合征（CRS）的分级管理
神经系统并发症
既往报道的双抗相关的三种主要神经毒性为头痛、免疫效应细胞相关神经毒性、周围神经病变。其中，以免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理尤为重要，推荐的分级管理方案如下：
*ICE=免疫效应细胞脑病
血液学不良事件
血液学不良事件或细胞减少症是疾病难治或既往疗法毒性产生的结果，也是与靶向 BCMA/非 BCMA 双抗相关的治疗突发不良事件产生的结果。常见的不良事件为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。推荐的分级管理方案如下：
表 4.与双抗相关的血液学不良事件的处理
感染的监测、预防和治疗
感染是接受双特异性 T 细胞激活剂（尤其是 BCMA 靶向药物）治疗的患者常见的并发症。持续的 T 细胞活化、T 细胞衰竭或治疗引起的某些 T 细胞群的耗竭以及低 γ 球蛋白血症和中性粒细胞减少症可能是双抗治疗患者感染风险高的部分原因。然而，有关感染风险和所涉及病原体的详细信息仍然匮乏。推荐的感染的监测、预防和治疗方案如下：
表 4.使用双抗疗法时的感染预防
免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多综合症（IEC-HS）
出现双抗治疗相关 IEC-HS 的 RRMM 病例尚未发表或公开报道。如果怀疑存在 IEC-HS，应考虑额外的免疫抑制治疗，包括类固醇、依托泊苷或阿那白滞素（IL-1 受体拮抗剂）等。
靶上和瘤外毒性
如 GPRC5D 靶向治疗相关不良事件和低丙种球蛋白血症，虽不常见，但仍需注意。
总结与展望
针对 RRMM 重度预处理患者，各种双抗、靶向药物展现出了令人鼓舞的临床疗效，目前正被探索用于早期疾病治疗，包括一线治疗。然而，这些治疗与独特的毒性反应相关，需要对临床工作者进行适当的培训和教育，以最大限度减少和预防与治疗相关的不良事件，优化患者全程管理。该共识指南旨在帮助医护人员更好地管理接受双抗的 RRMM 患者。随着临床经验的积累和更多药物的批准，该指南后续将适时更新。
相信随着科学研究的不断深入和技术的不断发展，更多新的免疫治疗方案将得以问世，未来的指南必将更加精细化，为 MM 患者带来更为个性化的治疗策略、更好的治疗效果和更高的生活质量。
参考文献
[1]Research, C. for D. E. and. FDA approves ciltacabtagene autoleucel for relapsed or refractory multiple myeloma. FDA (2022).[2]Research, C. for D. E. and. FDA approves idecabtagene vicleucel for multiple myeloma. FDA (2021).[3]Rodriguez-Otero, P. et al. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma. Lancet Oncol. 25, e205–e216 (2024).[4]Research, C. for D. E. and. FDA approves teclistamab-cqyv for relapsed or refractory multiple myeloma. FDA (2022).[5]Research, C. for D. E. and. FDA grants accelerated approval to elranatamab-bcmm for multiple myeloma. FDA (2023). [6]Research, C. for D. E. and. FDA grants accelerated approval to talquetamab-tgvs for relapsed or refractory multiple myeloma. FDA (2023).
发表于 2024-10-31 10:18:50
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