阎骅教授 vs Nikhil Munshi教授：免疫疗法开启骨髓瘤治疗新篇章

之家播报

本文来源：血液肿瘤资讯

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2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会的盛大召开，再次将全球血液学领域的目光聚焦于前沿科学与临床实践的交汇点。在多发性骨髓瘤（MM）这一充满挑战与希望的领域，创新疗法正以前所未有的速度重塑治疗格局。值此盛会，【肿瘤资讯】荣幸地邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院的阎骅教授，与哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的Nikhil C. Munshi教授，展开了一场关于MM治疗未来的巅峰对话。两位专家将聚焦本届EHA的核心亮点，深入剖析免疫组合疗法的巨大潜力，并直面创新疗法在走向临床实践过程中的关键挑战与破局之道。

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阎骅教授（右）与Nikhil C. Munshi教授（左）


聚焦前沿：2025 EHA多发性骨髓瘤治疗重大进展，“免疫组合拳”或成未来趋势


阎骅教授：非常荣幸能在EHA现场与Munshi教授进行深度交流。在过去的二十年里，得益于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及单克隆抗体的广泛应用，多发性骨髓瘤的治疗取得了长足的进步，已逐渐成为一种可控的“慢性病”。然而，我们必须认识到，挑战依然严峻：高危患者的预后仍不理想，复发/难治性骨髓瘤的治疗选择有限，治愈对大多数患者而言仍是遥远的目标。正是在这样的背景下，本届EHA带来的新进展才显得尤为重要和令人鼓舞。我们看到，以CAR-T疗法和双特异性抗体为代表的免疫治疗正大放异彩，尤其是在联合治疗策略上，为我们攻克这些难题带来了全新的曙光。在您看来，在免疫细胞治疗领域，当前最具有里程碑意义的贡献是什么？其背后揭示了怎样的核心趋势？

Nikhil C. Munshi教授：这是一个非常精准的问题。TRIMM-3研究完美地诠释了当前以及未来MM免疫治疗的核心发展趋势——那就是“组合 (Combination)”。我们的目标是通过联合多种基于免疫的疗法，在不显著增加毒性的前提下，最大化地提升治疗反应的深度与持久性。TRIMM-3研究的精妙之处在于其协同作用的逻辑：它不仅用双特异性抗体精准靶向了肿瘤细胞表面的GPRC5D抗原，更通过联合抗PD-1抗体，解除了T细胞的抑制状态，从而极大地增强了由双抗所激活的T细胞的杀伤效能，实现了“1+1>2”的治疗效果。

“联合”是贯穿本次会议MM领域所有重要研究的主旋律，其内涵已超越简单的药物叠加。我们已经拥有了单药BCMA CAR-T和双特异性抗体的优异数据，靶向GPRC5D的CAR-T也正在研发中，其双抗药物塔奎妥单抗已在临床广泛应用。然而，真正的突破来自于联合，特别是靶向不同抗原的“双免”联合。另一项研究将靶向GPRC5D的塔奎妥单抗与靶向BCMA的特立妥单抗联合，这种“双靶点”策略有望克服单靶点治疗可能出现的抗原逃逸问题，其打出的高缓解率令人难以置信。因此，我认为，类似的“免疫组合”策略将很快从前沿探索发展为未来的标准治疗，为患者带来更深、更持久的缓解，这是我们下一个阶段最明确的演进方向。

现实挑战：创新疗法的成本、可及性与安全性


阎骅教授：我完全同意，“免疫组合拳”为MM患者带来了前所未有的希望。但与此同时，如何将这些突破性的创新疗法，真正转化为能被广泛应用的临床实践，是我们必须正视的现实挑战。这些难题是全球医生共同面临的，包括高昂的治疗成本、地区间不平衡的医疗资源与可及性，以及潜在的安全性问题，例如细胞因子风暴（CRS）和神经毒性等。对于这些阻碍创新疗法惠及更多患者的现实壁垒，您认为我们应该采取怎样的策略来应对？

Nikhil C. Munshi教授：您提出了一个至关重要且极具远见的问题。一种疗法，无论其科学上设计多么精妙、效果上多么出色，如果患者无法获得、无法负担，那么它的临床价值就会大打折扣。这是现代肿瘤学的一大悖论：我们拥有了前所未有的高效工具，也面临着前所未有的准入挑战。我会从“经济学与可及性”和“生物学与安全性”两个维度来阐述我的看法。

破局之道（一）：如何降低CAR-T成本？“学术性CAR-T”的启示


Nikhil C. Munshi教授：首先，关于成本与可及性，两者紧密相连。我认为有两条路径可以探索。第一，随着更多同类疗法进入市场，良性的市场竞争自然会推动价格的合理化。但仅靠这一点是远远不够的。

第二条路径，也是我认为更具变革潜力的，我称之为“学术性CAR-T (Academic CAR-T)”，即由具备条件的医院或学术机构利用其内部的GMP设施，进行非商业化的CAR-T细胞制备。不久前，西班牙一个研究团队发表了他们的宝贵经验，在他们自己的医院里为患者制备CAR-T，其成本不到5万美元，而商业化的CAR-T价格接近50万美元，成本相差近十倍。我知道在中国，许多顶尖的医疗中心也拥有世界一流的设备和技术，完全有能力以更低的成本实现院内制备。在我的中心——丹娜-法伯，我们同样能够生产临床级别的CAR-T细胞。因此，大力发展并推广由学术机构主导的CAR-T“去中心化”制备模式，是未来打破价格壁垒、提升药物可及性的关键所在。 当然，这需要我们与监管机构，无论是美国的FDA还是中国的监管部门，共同协作，建立一套完善、统一的质量控制与审批标准，来确保这些“学术性CAR-T”的安全与有效。

破局之道（二）：如何管理与预防毒性？解析毒性管理策略


Nikhil C. Munshi教授：其次，关于您提到的毒性管理。免疫疗法的毒性有时确实非常严重，并且不同于小分子药物，一旦CAR-T细胞输注回患者体内，我们无法像停药那样简单地终止其作用。但这并不意味着我们束手无策，我们的策略正在从被动处理转向主动管理。

未来的研究方向主要集中在两个方面：精准预测与主动干预。第一，研发内置“安全开关 (Inducible Safety Switch)” 的下一代CAR-T细胞。虽然尚未普及，但这个概念非常吸引人——一旦发生不可控的毒性，我们可以通过给予一个特定的诱导小分子药物，来终止CAR-T细胞的活性。第二，也是更现实的，是建立毒性风险的预测模型。如果我们能及早识别出高危患者，就可以进行主动干预。

一个很好的例子是，我们已经观察到，在BCMA CAR-T治疗中，治疗前肿瘤负荷非常高的患者，发生神经毒性的风险也更高。基于这一认知，我们现在的策略是“主动风险管理”：对这类患者，在CAR-T输注前，先通过一些低强度的桥接治疗，把肿瘤负荷降下来，这样就能有效预防或减轻严重毒性的发生。这仅仅是一个开始，随着研究的深入，通过整合分析CAR-T细胞产品本身的质控参数、患者的免疫状态等多维度数据，我们将能更精准地预测并预防毒性。我认为，这正是需要全球合作的地方，您的中心和我的中心携起手来，共享数据和经验，我们一定能共同攻克这些难题。

在以下部分的对谈中，两位顶尖专家将把目光投向更远的未来，共同擘画通向MM治愈的清晰路径。


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迈向治愈之路：优化MM现有方案，为后续治疗奠基


阎骅教授：除了这些令人振奋的新兴免疫疗法，我们同样看到以蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为基石的经典方案也在持续精进。例如，皮下注射剂型极大地提升了治疗的便利性；而在新诊断MM患者中，以Dara-KRD或Isa-KRD为代表的四药联合方案，在诱导治疗阶段就实现了极高的微小残留病（MRD）阴性率。您如何看待这些经典方案的持续优化，对于我们冲击“治愈”这一最终目标所扮演的角色？

Nikhil C. Munshi教授：这是一个非常深刻的问题。我认为，诱导治疗方案的持续优化，在通往治愈的道路上扮演着至关重要的“奠基”角色。 它的核心战略任务，就是将患者体内极高的肿瘤负荷，高效、安全地降至一个极低的、甚至MRD阴性的水平。只有将肿瘤“地基”打扫干净，建立一个对后续免疫治疗“友好”的微环境，我们后续部署的CAR-T、双特异性抗体等更强效的“决胜武器”，才能发挥出最大的威力，从而有望彻底清除肿瘤细胞，防止耐药克隆的产生。

因此，无论是优化给药途径以改善患者生活质量，还是探索更强的联合方案以追求更深的早期缓解，这些努力的方向都是一致的：在治疗的最初阶段就取得决定性胜利。事实上，已经有研究开始探索，在诱导治疗阶段就将四药方案与双特异性抗体进行联合。我相信，我们会不断创新出比以往更有效、毒性更低的诱导方案，为后续的治愈性策略铺平宽阔的道路。

前瞻布局：“全免疫”贯穿治疗与深度缓解(MRD)

阎骅教授：展望未来，为了能进一步优化这些强效的治疗手段，我们有诸多潜在的方向。比如，探索全新的治疗靶点、开发“现货型”的通用CAR-T、设计更智慧的组合方案，或是更精准地把握不同疗法的介入时机与顺序。在您看来，哪一项策略拥有最大的潜力，能引领我们走向最终的胜利？

Nikhil C. Munshi教授：您提到的这四点——新靶点、通用CAR-T、智慧组合和治疗时机——我认为它们并非相互独立，而是共同构成了我们战胜MM的整合性战略武器库，缺一不可。尽管过去的20年里，我们迎来了近20款新药，但患者依然会复发甚至死亡，这说明寻找新靶点的需求永远存在。而通用型CAR-T一旦成功，将彻底改变CAR-T的使用模式，极大地改善其可及性与价格。智慧组合的重要性我们已经讨论过。

但如果必须选择一个最具决定性的因素，我认为是治疗时机与顺序（Timing and Sequencing），或者说，是如何将所有武器整合成一个无缝衔接、贯穿始终的治疗范式。在此，我想提出一个我正在思考的、旨在治愈的概念框架——“全免疫贯穿治疗（Total Immunotherapy）”。

• 诱导阶段：使用能诱导免疫原性细胞死亡的药物组合，高效降低肿瘤负荷，为免疫治疗创造条件。

• 核心清除阶段：根据患者风险分层与分子特征，使用单靶点、双靶点，甚至是未来的通用型CAR-T，进行肿瘤细胞的深度清除。

• 巩固/清除残余阶段：序贯使用靶向不同抗原的双特异性抗体，清除任何可能逃逸的耐药克隆。

• 维持阶段：或许可以采用双抗联合免疫调节剂的模式进行短期维持，以期达到并巩固持续的MRD阴性。

整个治疗策略的核心，是以MRD为动态导航，实现“目标导向”的治疗。一旦我们能够通过这套“组合拳”让患者获得持续的深度MRD阴性，我们就有信心在某个时间点，安全地停止所有治疗。这套完整的、动态的、以免疫为核心的贯穿治疗策略，我认为是实现治愈最有希望的路径。

携手共进：我们离治愈MM还有多远？

阎骅教授：听了您的构想，确实非常振奋人心。这引出了我们所有人都最关心的一个问题。基于目前的发展速度，您认为，在未来的5到10年内，将MM变为一个可治愈的疾病，会成为现实吗？

Nikhil C. Munshi教授：我的答案可能会让您有些意外。我认为，我们不是在等待5到10年，我们今天（Today）就已经在功能性治愈（functionally curing）一部分骨髓瘤患者了。 我相信这个比例可能在15%到20%之间。

那我们为什么不大声地宣布这一点呢？因为身处科学界，我们还不够“大胆”，我们担心万一有患者复发怎么办。但更核心的原因是，我们此前缺少一个公认的、操作性的“治愈”定义。为此，在去年11月的国际骨髓瘤学会（IMS）会议上，我正式提议，是时候由我们来定义MM的“治愈”了，这个提议得到了所有人的赞同。

一个初步形成的共识是：如果一名患者达到了深度MRD阴性（例如10^⁻⁶），并且在停止所有治疗后，能够维持这种状态超过5年，那么我们就可以称之为“治愈”。 这将是我们工作的起点，它标志着我们的治疗目标正在从“慢性病管理”向“追求治愈”的范式转移。事实上，如果我们回顾10到15年前的临床研究，在那个甚至还没有MRD检测的年代，我们就能在生存曲线上看到一个5%到10%的“平台期”——这些患者长期没有复发，他们就是被功能性治愈的人群。而有了今天所有这些新疗法，这个平台正在不断被抬高。

所以，我相信，我们正处在一个伟大的转折点。在接下来的一两年内，我们将拥有一个更完善的治愈定义，届时，我们就可以充满信心地告诉一部分患者：“您被治愈了。”我们能够治愈MM，不是对所有人，但对一部分比例不断增长的患者，我们确实可以做到。

阎骅教授：这真是最令人鼓舞的答案！您的远见卓识，让我们深刻感受到了MM领域激动人心的进步，也更清晰地看到了前方的挑战与机遇。这再次凸显了国际合作与持续创新的重要性。让我们携手共进，将治愈MM的梦想变为现实——不是在遥远的未来，而是从现在开始。