本文来源：丁香园血液时间
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多发性骨髓瘤（MM）是一种复杂且难以根治的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的 10%，全球年发病例约 50 万，在我国的发病率约为 1/10 万。MM 特征在于浆细胞在骨髓内异常增殖，分泌单克隆免疫球蛋白，引发多系统病变 [3]，如导致骨质破坏、贫血、肾功能损害及免疫功能缺陷等一系列严重并发症。尽管近年来随着基础医学和临床研究的飞速发展，以蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物及单克隆抗体为代表的创新疗法不断涌现，显著改善了初诊多发性骨髓瘤患者的生存预后，但该疾病本质上仍具有易复发、难治愈的生物学特性。当患者经历初始治疗缓解后再次进展，或对标准化疗方案产生耐药，便进入了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的阶段。
2025 年第 30 届欧洲血液协会年会（EHA 2025）将于 6 月 12 日-6 月 15 日在意大利米兰盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的学术盛宴，大会每年都吸引着来自全球 100 多个国家的顶尖血液学专家参会，共同交流和探讨血液学领域的前沿进展与最新研究成果。目前，EHA 官方已公布口头摘要内容及壁报摘要内容。值得注意的是，此次会议有 30 余项来自中国学者的研究入选口头报告！
「丁香园血液时间」特整理四项 RRMM 新疗法领域取得的重磅研究，涵盖了新型靶向药物（如 GPRC5D 靶向的 Linvoseltamab、三特异性抗体 JNJ-5322）和细胞疗法（如 cilta-cel）在 RRMM 中的早期评估与长期随访等方面，进一步评估了创新疗法为 RRMM 患者带来的治疗突破。
Abstract S100：首例三抗 JNJ-5322 初步结果媲美 CAR-T，或重塑 RRMM 治疗格局
Title：FIRST-IN-HUMAN STUDY OF JNJ-79635322 (JNJ-5322), A NOVEL, NEXT-GENERATION TRISPECIFIC ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: INITIAL PHASE 1 RESULTS
标题：JNJ-79635322（JNJ-5322）：一种新型、下一代三特异性抗体，在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体研究 —— 初步 I 期临床试验结果
讲者：英国伦敦大学医院/英国国家健康研究所 Rakesh Popat 教授
研究背景
双特异性抗体（BsAbs）已经开始改变 RRMM 的治疗结局。最新研究数据表明，通过 T 细胞重定向同时靶向两种 MM 抗原，可能克服肿瘤异质性和获得性耐药，从而进一步改善临床结局。JNJ-5322 作为一种下一代三特异性抗体，可通过 T 细胞重定向双重靶向 BCMA 和 GPRC5D，旨在增强肿瘤内效应并减少脱靶影响。本次大会报告了正在进行的 JNJ-5322（NCT05652335）I 期临床的初步研究结果。
研究方法
本研究中，剂量递增/扩展队列入组了既往接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗 CD38 单克隆抗体治疗且有可测量病灶的 RRMM 患者。研究人员探索了递增的固定剂量（0.4-300 mg），给药频率为每两周一次（Q2W）或每月一次（Q4W），包括 100 mg Q4W，即假定的 II 期推荐剂量（RP2D）。患者在接受 100 mg Q4W 剂量之前，先接受了一剂 5 mg 的爬坡剂量（SUD），一方面使得能够更快地达到全剂量，同时也降低了细胞因子释放综合征（CRS）的风险。此外，患者在治疗过程中的不良事件（AEs）根据 CTCAE v5.0 进行分级；CRS 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）则根据 ASTCT 指南进行分级。总缓解率（ORR）根据 IMWG 标准进行评估。
研究结果
截至 2025 年 1 月 15 日，共有 126 例患者接受了 JNJ-5322 治疗（其中 36 例接受 100 mg Q4W）；中位随访时间（mFU）为 8.2 个月。患者的中位年龄 64 岁；既往中位治疗线数为 4 线；100% 的患者既往接受过三线类别治疗（56% 为难治性）；31% 的患者具有高危细胞遗传学；23% 的患者既往接受过抗 BCMA/-GPRC5D 治疗（77% 为初治）。本研究中，假定的 RP2D 确定为 100 mg Q4W。
研究结果显示，99% 的患者至少出现 1 种 AE，最常见的包括 CRS（59%；均为 1 级 [45%]/2 级 [14%]；无 ≥ 3 级）、指甲 AEs（56%；均为 1/2 级）、味觉 AEs（56%；均为 1/2 级）、中性粒细胞减少症（48%；其中 3/4 级占 41%）和非皮疹性皮肤 AEs（47%；其中 3/4 级占 1%）。总体来看，16% 的患者出现体重下降（无 ≥3 级），16% 的患者出现皮疹（无 ≥ 3 级），2% 的患者出现 ICANS（均为 1 级），75% 的患者发生感染（其中 3/4 级占 28%）。5 例患者出现剂量限制性毒性。4 例患者死于 AEs。在可评估疗效的患者中，在 RP2D 组（n = 36），ORR 达 86%（75% 达到 ≥ 极好部分缓解 [VGPR]），患者的总体（n = 124）ORR 为 73%（66% 达到 ≥VGPR）。在既往未接受过抗 BCMA/-GPRC5D 治疗的患者中（n = 27），在 RP2D 组 ORR 达 100%（89% 达到 ≥VGPR），且所有患者均维持缓解状态（mFU 为 8.5 个月）。中位首次缓解时间为 1.2 个月。
研究结论
在迄今为止最大规模的数据集中，针对一种下一代双重抗原 T 细胞重定向三特异性抗体，JNJ-5322 的首批临床数据显示：在假定的 RP2D 剂量下，对于既往未接受过抗 BCMA/-GPRC5D 治疗的患者，ORR 可达 100%，且给药方便（Q4W）。此外，患者的耐受性也有所改善，包括与抗 GPRC5D BsAbs 相比，GPRC5D 相关 AEs 的发生率和严重程度更低，且可管理的 3/4 级感染发生率也更低。值得一提的是，在使用一剂 SUD 后，CRS 主要为 1 级（无 ≥ 3 级 CRS）。总的来说，JNJ-5322 的首批数据表明这可能是一种治疗模式的转变，且提供了与 CAR-T 疗法相似的 ORR，有望为 RRMM 患者带来获益和希望。
Abstract S200：突破既往 CD3 治疗瓶颈：抗体难治亚组依然有效
Title：TALQUETAMAB + CETRELIMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: INITIAL SAFETY AND EFFICACY RESULTS FROM THE PHASE 1B TRIMM-3 STUDY
标题：塔奎妥单抗联合 CETRELIMAB 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步安全性和有效性结果：来自 TRIMM-3 I 期临床研究的初步数据
讲者：法国图卢兹大学医院中心 Aurore Perrot 教授
研究背景
塔奎妥单抗（Tal）是首个获批用于治疗 RRMM 的 GPRC5D 靶向 BsAbs。CETRELIMAB（Cet）作为一种单克隆抗体，可通过抑制程序性细胞死亡受体-1（PD-1）来增强 T 细胞功能及抗肿瘤免疫。通过将 Cet 与 T 细胞重定向疗法联用，可能产生协同的抗骨髓瘤效应（包括在既往接受过多线治疗的患者 [pts] 中）。本次大会报道了来自 TRIMM-3 研究的 Tal + Cet 方案的初步安全性和有效性结果。
研究方法
TRIMM-3（NCT05338775）是一项多中心、开放标签的 I 期临床研究，评估 BsAbs 与 Cet 联用，用于可能不适合现有疗法或预期无法从中获益的 RRMM 患者。本研究分析包括了剂量递增队列，患者接受了每两周一次（Q2W）皮下注射 Tal 0.4 或 0.8 mg/kg（含爬坡剂量），联合静脉注射 Cet 80、160 或 240 mg Q2W（从第 2 个治疗周期开始；n = 25）。此外，研究人员还设置了一个剂量扩展队列，该队列患者接受了 Tal 0.8 mg/kg Q2W 联合 Cet 240 mg Q2W，且既往接受过 CD3 重定向抗体疗法（n = 19；其中 18 例为 BCMA 靶向）。CRS 和 ICANS 根据 ASTCT 标准进行分级；所有其他不良事件（AEs）根据 CTCAE v5.0 标准进行分级。治疗效果根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行评估。另外，研究人员还通过流式细胞术评估了外周血和骨髓样本中的免疫细胞；血液样本则用于分析 Tal 血清浓度。
研究结果
截至 2024 年 12 月 2 日，共有 44 例患者接受了 Tal + Cet 治疗，mFU 为 10.0 个月（范围：1.5-28.8 个月）。患者的中位年龄为 64 岁，55% 的患者为男性，44% 的患者具有高危细胞遗传学特征。既往治疗线数（LOT）的中位数为 5，82% 的患者为三药耐药，70% 的患者既往接受过 BCMA 靶向治疗。GPRC5D 相关 AEs 较为常见，包括味觉改变（82%；39% 为 1 级，43% 为 2 级）、指甲 AEs（75%；均为 1/2 级）、皮肤 AEs（73%；均为 1/2 级）和皮疹 AEs（39%；主要为 1/2 级）。PD-1 相关 AEs 发生在 7 例患者（16%；皮肤相关 7%，血液学相关 5%，胃肠道相关 5%）。82% 的患者发生了 3/4 级 AEs；最常见的是中性粒细胞减少症（41%）和贫血（39%）。61% 的患者发生了 CRS（均为 1/2 级）。1 例患者（2%）发生了 ICANS（为 1 级）。80% 的患者发生了感染（27% 为 3/4 级）。57% 的患者发生了低丙种球蛋白血症。5 例（11%）患者则因 AEs 导致治疗中止（1 例与 Tal-/Cet 相关，4 例与 Cet 相关 [患者继续接受 Tal 治疗]）。1 例患者死于肺炎。
研究结果显示， ORR 达 70%（66% 达到 ≥VGPR）。6 个月的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）率分别为 93% 和 72%。在既往接受过 CD3 重定向抗体治疗的患者中（剂量扩展队列；mFU 为 7.8 个月；其中 95% 的患者该疗法为上一线治疗；距离既往治疗的中位时间为 39 天），ORR 为 68%（63% 达到 ≥VGPR）；6 个月 PFS 和 OS 率分别为 92% 和 65%。在所有患者中，未观察到 B 细胞计数减少；表达 GPRC5D 或 PD-L1 的浆细胞比例保持不变。在既往接受过 CD3 重定向抗体治疗的患者中，结果表明第 3 个治疗周期 T 细胞恢复水平相较于第 2 个治疗周期更高，且 CD8 T 细胞共刺激分子表达也更高，这表明患者使用 Cet 后 T 细胞反应得到增强。除此之外，剂量扩展队列的药代动力学特征与 Tal 单药治疗相似。
研究结论
总的来说，Tal + Cet 治疗方案在既往接受过 CD3 重定向抗体治疗的 RRMM 患者中显示出深度且持久的缓解，且与 Tal 单药治疗的结果（缓解持续时间缩短）形成对比，但与 Tal + 达雷妥尤单抗（Daratumumab）的结果相似。该临床试验结果有力支持了在 RRMM 中使用 PD-1 抑制剂，同时也进一步证实了 Tal 因其独特的机制可作为灵活的联合治疗药物选择，并有助于克服内在耐药机制问题。
Abstract S192：西达基奥仑赛单次输注实现 33% 患者 ≥ 5 年无进展生存，中位 OS 突破 60 个月
Title：LONG-TERM (≥5 YEAR) REMISSION AND SURVIVAL AFTER TREATMENT WITH CILTACABTAGENE AUTOLEUCEL IN CARTITUDE-1 PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
标题：CARTITUDE-1 研究中，接受西达基奥仑赛（cilta-cel）治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者 ≥ 5 年的缓解和生存情况
讲者：美国西奈山伊坎医学院 Sundar Jagannath 教授
研究背景
CARTITUDE-1 研究评估了 cilta-cel（cilta-cel）在既往接受过多线治疗的重度 RRMMR 患者中的疗效。这类患者既往的中位 PFS 预计小于 6 个月，中位 OS 约为 1 年。在 33.4 个月的中位随访时间点，中位 PFS 为 34.9 个月，中位 OS 未达到（36 个月总生存率为 62.9%）。本次大会报道了在研究中位随访时间为 60.3 个月时，患者的 OS、≥5 年的无进展生存结局以及安全性。
研究方法
CARTITUDE-1 研究中的患者接受了单次 cilta-cel 输注。研究人员利用药物产品、基线和输注后样本进行了相关性分析。患者参与了为期 15 年的随访研究 CARTinue（NCT05201781），以评估疾病进展、生存和安全性，随访评估按照当地标准护理进行（至少每年报告一次）。
研究结果
研究结果显示，在 97 例接受治疗的患者中，32 例（33.0%）患者在 cilta-cel 治疗后 ≥5 年内仍然存活且无疾病进展，且未接受进一步的骨髓瘤治疗。在这 32 例患者中，在入组 CARTITUDE-1 临床试验之前，从最后一线治疗开始到疾病进展的中位时间为 4.0 个月（范围：0.7-48.6 个月）。在这 32 例患者中，中位年龄为 60 岁（范围：43-78 岁），既往治疗线数的中位数为 6.5 线（范围：3-14 线），23.3% 的患者具有高危细胞遗传学特征，12.5% 的患者患有髓外疾病，90.6% 的患者为三药类难治性，46.9% 的患者为五药类难治性。此外，≥ 5 年无进展生存患者的基线特征（包括具有高危细胞遗传学和髓外疾病的患者）与在 5 年内疾病进展的患者相比无显著性差异。
与在 5 年内疾病进展的患者相比，与 ≥ 5 年无进展生存状态显著相关的生物标志物包括：药物产品中初始 T 细胞比例较高、中性粒细胞与 T 细胞比值较低、基线血红蛋白和血小板水平较高，以及效应细胞与靶细胞比值（基线时 sBCMA 的 Cmax）较高。除此之外，在 Cmax 时，这些患者还表现出 CAR+ CD4 T 细胞中心记忆细胞显著升高，以及 CAR+ T 细胞中活化标志物 CD38、CD25 和 PD-1 阳性细胞显著升高。
值得注意的是，研究人员还在一项单中心的患者子集中收集了相关数据，并该中心患者进行了局部的系列微小残留病灶（MRD）评估。研究结果显示，该中心所有 12 例 ≥ 5 年无进展生存的患者，MRD 检测均为阴性（检测限 10-6），且在 5 年内每年进行的 PET/CT 影像学检查也均为阴性。
总体而言，在 CARTITUDE-1 研究（n = 97）中位随访 60.3 个月时，中位 OS 为 60.6 个月（95% CI：41.9-NE）。随着持续随访，有 3 例患者报告了第二原发恶性肿瘤（其中 1 例为急性髓系白血病；发病时间为输注后 2.8 年）。该临床研究未报告新的运动和神经认知障碍相关病例。
研究结论
CARTITUDE-1 研究中入组患者的中位 OS 为 5 年，且在接受单次 cilta-cel 输注后，33% 的患者 ≥5 年无疾病进展。总的来说，该临床研究表明 cilta-cel 在 RRMMR 患者中具有潜在治愈的可能性。
Abstract S202：BCMA×CD3 双抗联合方案用于 RRMM 展现卓越客观缓解率
Title：LINVOSELTAMAB + CARFILZOMIB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA: INITIAL RESULTS FROM THE LINKER-MM2 TRIAL
标题：林伏赛妥单抗联合卡非佐米治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步结果：LINKER-MM2 临床试验的初步研究结果
讲者：法国里尔大学医院血液科 Salomon Manier 教授
研究背景
林伏赛妥单抗（LINVO）是一种 T 细胞重定向的 B 细胞成熟抗原（BCMA）×CD3 双特异性抗体，已在接受过三药类治疗（TCE：抗 CD38 抗体 + 免疫调节药物 [IMiD]+ 蛋白酶体抑制剂 [PI]）的 RRMM 患者中显示出高疗效和总体可管理的安全性。与强效的第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（CFZ）联合治疗，可能通过快速细胞减灭和免疫刺激机制（如免疫原性细胞死亡和抗原扩散）增强临床活性。基于此，研究人员开展了 LINKER-MM2 临床试验（NCT05137054），旨在评估 LINVO + CFZ 联合治疗组在剂量递增阶段的安全性和初步疗效。
研究方法
LINKER-MM2 试验是一项 Ib 期、开放标签、多队列研究的临床研究。符合条件的患者年龄 ≥ 18 岁，患有 RRMM，且在经过 ≥ 3 线治疗后疾病进展；或者为 TCE 或双药类耐药（IMiD + PI），且经过 ≥ 2 线治疗后疾病进展。同时，患者既往耐受且距上次暴露 ≥ 6 个月的 CFZ 治疗也是允许的，且在剂量递增阶段允许入组 CFZ 耐药的患者。治疗从单独使用 LINVO（周期 [C]0）开始，包括两个递增剂量（5 mg 和 25 mg）和两个全剂量（剂量水平 [DL]1 = 100 mg 或 DL1b = 150 mg），然后在 C1 开始给予 CFZ（CFZ 在 28 天周期的第 [D]1、2、8、9、15、16 天给药；C1D1 和 C1D2 剂量均为 20 mg/m2，从 C1D8 开始增至 56 mg/m2）。LINVO 在 C1-4 每周一次（QW）给药，之后每两周一次。CFZ 的给药可在 C2 后切换为 QW。地塞米松预防用药仅限于 C0-1。该研究的主要终点为剂量限制性毒性（DLTs）和治疗相关不良事件（TEAEs）。该研究的次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和 PFS。所有患者均签署了知情同意书。
研究结果
截至 2024 年 9 月 30 日，共有 18 名患者在 DL1（n = 12）或 DL1b（n = 6）接受了治疗。中位随访时间为 16.9 个月（DL1）和 7.7 个月（DL1b），分别有 67% 和 83% 的患者仍在接受治疗。患者的中位年龄为 68 岁（范围：53-79 岁），50% 的患者为男性，6% 为国际分期系统 III 期，50% 的患者患有髓外或骨旁疾病，17% 的患者患有高危细胞遗传学异常。既往中位治疗线数为 3 线（范围：2-6 线），其中 83% 的患者接受过 TCE，33% 为三药类耐药疾病。
研究结果显示，在可评估的患者中，DL1 的 ORR 达 91%（10/11；91% 达到 ≥VGPR），DL1b 的 ORR 为 100%（6/6；80% 达到 ≥VGPR）。两个剂量水平的中位 DoR 均未达到。对于 DL1，6 个月 PFS 率为 91%（95% CI：51%-99%），12 个月 PFS 率为 73%（95% CI：37%-90%）。在 DL1b 中尚未发生 PFS 事件。药代动力学分析结果显示，添加 CFZ 并不影响 LINVO 的浓度。
安全性分析结果显示，最常见的 TEAEs 为中性粒细胞减少症（78%；其中 3-4 级占 61%）、血小板减少症（61%；其中 3-4 级占 39%）和细胞因子释放综合征（61%；无 ≥ 3 级）。其中，1 名患者出现 ICANS（1 级）。89% 的患者报告了感染（≥ 3 级占 44%）。另外，在 DL1 中发现 1 例患者出现 DLTs（在肿瘤溶解综合征的情况下发生 4 级血小板减少症），且该患者在恢复之后继续接受治疗。
研究结论
总的来说，LINVO + CFZ 联合治疗具有较高深度且持久缓解的疗效，其安全性特征与单药治疗相一致，支持了进一步的临床研究。目前，接受 LINVO 200 mg 联合 CFZ 治疗方案的患者正在进行入组。
结语
综上所述，上述研究针对 RRMM 的创新疗法研究，不仅验证了靶向 BCMA、GPRC5D 等新抗原的抗体疗法，以及细胞疗法和免疫联合策略的巨大潜力，更强调了克服疾病异质性、耐药机制和改善患者生活质量的重要性。总体而言，上述研究区取得的突破性成果，无疑为长期受困于疾病复发和耐药的 RRMM 患者提供了可选择的临床治疗方案，这也预示着更多关于 RRMM 患者个性化、高效且可及的治疗选择正加速到来！
编辑 | Bree（jiamei sun）
排版 | 姣姣 题图 | 丁香园创意团队 整理｜明晓
参考文献 [1] Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1802-1824. doi: 10.1002/ajh.27422. [2] 宫敬智, 杨雷, 白培清, 等. 西达本胺联合雷利度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究 [J]. 解放军医药杂志,2020,32(2):36-39. [3] Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, Lee S, Coffey DG, Holmberg LA, Tuazon S, Gopal AK, Libby EN. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA. 2022 Feb 1;327(5):464-477. doi: 10.1001/jama.2022.0003. [4] Abstract release date: 05/22/25. EHA Library. Popat R. 06/14/2025; 4159177; S100 [5] Abstract release date: 05/14/25. EHA Library. Perrot A. 06/14/2025; 4159277; S200 [6] Abstract release date: 05/22/25. EHA Library. Jagannath S. 06/12/2025; 4159269; S192 [7] Abstract release date: 05/22/25. EHA Library. Manier S. 06/14/2025; 4159279; S202 | 
发表于 2025-6-18 15:43:59
