Daratumumab：一个潜力无限的CD38单抗药物

之家播报

近日，Daratumumab（达雷妥尤单抗），又名兆珂®，获得了国家药品监督管理局批准，终于要在中国上市了，批准的适应症是既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

这是一件非常可喜可贺的事情，如果要了解多发性骨髓瘤患者在多大程度上可以从中获益，需要从这种疾病的治疗历史说起。




多发性骨髓瘤的治疗历史，大致可以分成三个阶段：



很长一段时间以来，多发性骨髓瘤的治疗的一线、二线甚至三线方案都是以 PIs 和/或 IMiDs 为骨架，再加上地塞米松或联合烷化剂。但是，即使用自体干细胞甚至异体干细胞移植来巩固，总体来说多发性骨髓瘤仍然是一种不能治愈的疾病，每次复发后，无论用什么方案治疗，缓解的平台期总体上会越来越短。因此，迫切的需要有更多更好的新药来从根本上改变多发性骨髓瘤的自然病程。



而 CD38 单抗 Daratumumab 的出现，很可能就是期盼已久的一个 game changer 。在两项关键性国际 II 期临床研究中，针对经过多重治疗，包括自体干细胞移植在内的复发难治性多发性骨髓瘤患者，汇总分析显示 Daratumumab 单药治疗的 ORR 是 31.1% ，而更重要的是，即使是那些只获得 MR/SD（最小应答/疾病稳定）的患者也有 OS 上的获益，中位生存期达到 18.5 个月，考虑到这些是已经多次复发、无路可走的患者，这个意义可谓十分重大。



特别让人印象深刻的是，有极少数患者还达到了 sCR ，即严格意义上的完全缓解，单药治疗能够达到这个效果，即使是初治患者也是极为罕见的。Multiple Myeloma Foundation 介绍了一位名叫 Mark 的实际患者用Daratumumab 单药治疗的情况，结果有些让人难以置信：



Mark 在对包括泊马度胺在内的 IMiDs 和卡非佐米在内的 PIs 都耐药以后，不得不用 HCVAD 方案做化疗，结果仍然无效，但是用了 Daratumumab 单药后，本周蛋白迅速下降到 500mg/L 以下，重新回到了缓解状态，几乎是从悬崖边缘被拉了回来，这样的患者原本生存期只剩下短短的几个月而已！

当然，这样的患者毕竟是少数，那么，下一个问题就是，Daratumunab 仅适合于治疗这种复发难治的患者吗？当然不是，目前 FDA 已经批准了Daratumumab 针对多发性骨髓瘤的五个适应症，其中包括与硼替佐米、马法兰、泼尼松联合，或与来那度胺、地塞米松联合，治疗不适合于移植的多发性骨髓瘤初治患者，也就是说，现在 Daratumumab 在国外已经可以用于一线治疗了，在国内获批这些适应症应该也只是时间问题。

不过，Daratumumab 的潜力远远不止于此。在《权利的游戏》中，当色后问其心腹科本，对“野火”的调查有什么发现的时候，科本一脸神秘的说：more，much more。





我觉得这句话用在这里非常恰当，Daratumumab 的潜力还有很多有待发掘，仅仅就多发性骨髓瘤来说，就包括至少两个方面：



另外，由于 CD38 蛋白在很多血液肿瘤以及实体肿瘤上都有表达，所以，Daratumumab 还有很多的适应症有待开发。急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、结外 NK/T 细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤等，目前都是研究对象。在实体肿瘤中，针对非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌的临床试验也在进行之中，所以，Daratumumab 的前途无可限量，不是 more ，而是 much，much more！


参考文献：


（1）Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13): 1207-1219.


（2）Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-1560.


（3）Usmani, S. Z., Weiss, B. M., Plesner, T., Bahlis, N. J., Belch, A., Lonial, S., Lokhorst, H. M., Voorhees, P. M., Richardson, P. G., Chari, A., Sasser, A. K., Axel, A., Feng, H., Uhlar, C. M., Wang, J., Khan, I., Ahmadi, T., & Nahi, H. (2016). Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood, 128(1), 37-44.


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