多发性骨髓瘤串联自体移植的作用和挑战

MM资料室

本文来源：聊聊血液

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多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性且易复发的血液恶性肿瘤，目前仍无法治愈。对于年龄在70岁或以下、符合移植条件的新诊断患者，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是首选的一线治疗。对于高危多发性骨髓瘤（HRMM）患者，有研究表明，串联auto-HSCT相较于单次auto-HSCT具有显著获益，特别是在延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面。尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）目前是MM唯一可能实现长期治愈的方法，但其应用受到高移植相关死亡率（TRM）和移植物抗宿主病（GVHD）风险的限制。近年来，新型疗法的出现，包括蛋白酶体制制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和CAR-T疗法，对串联auto-HSCT在MM治疗中的作用提出了新的挑战。

《Annals of Hematology》发表综述，河南省肿瘤医院房佰俊教授等审视了串联与单次auto-HSCT之间以及auto-HSCT序贯allo-HSCT的疗效差异，并严格评估了串联auto-HSCT在不断发展的治疗格局中的作用和挑战。



引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性血液疾病，以克隆性浆细胞异常增殖为特征，约占血液恶性肿瘤的10%和所有癌症的1%。尽管近年来治疗取得了显著进展，MM仍然无法治愈且表现出高复发率。

自20世纪80年代以来，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）在治疗MM方面显示出显著的临床疗效，并且仍然是治疗的基石。其他策略包括allo-HSCT、auto-HSCT序贯allo-HSCT以及串联auto-HSCT，也已纳入MM的治疗方案。

蛋白酶体制制剂（PIs）（例如伊沙佐米、硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（IMiDs）（例如来那度胺、泊马度胺）的引入导致了MM诱导治疗的显著进步。基于来那度胺和硼替佐米的三药方案（如RVd）被广泛用作新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准初始治疗。在高危多发性骨髓瘤（HRMM）患者中，包含CD38单克隆抗体（例如D-RVd或D-KRd）的四药联合方案已显示出良好的疗效，并日益被视为首选一线方案。

多项研究表明，采用PIs和/或IMiDs进行诱导治疗后进行auto-HSCT可显著改善PFS和OS，从而强调了auto-HSCT在当前治疗格局中持续的重要性。四药方案不仅加深了HRMM患者的缓解程度，而且显著提高了标危患者在auto-HSCT前的微小残留病（MRD）阴性率，从而为后续的巩固治疗奠定了基础。在此背景下，单次auto-HSCT仍然是适合移植患者的基石策略。然而，串联auto-HSCT的必要性（特别是其在进一步改善HRMM患者预后方面的潜力）仍存在争议。

值得注意的是，免疫疗法的快速发展促使人们重新评估其对移植策略的影响D38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）、靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体-药物偶联物（ADCs）（如belantamab mafodotin）以及CAR-T疗法等创新疗法显著改善了MM患者的长期生存。目前有多项研究正在评估这些新型疗法与传统移植方法的整合，以优化结局，特别是在高危患者中。

本综述探讨了MM串联auto-HSCT的最新进展，并评估了其与单次auto-HSCT以及auto-HSCT序贯allo-HSCT相比的疗效。目的是在当代治疗策略中细化串联移植的作用，并提供能为未来临床实践和研究方向提供信息的见解。

串联auto-HSCT


串联auto-HSCT是指在首次移植后六个月内进行第二次计划的自体移植。该方法涉及序贯大剂量化疗结合连续的干细胞回输，旨在通过减少MRD来实现更深度的缓解，延长缓解持续时间，并可能改善OS。

对于尚未进行自体移植的适合移植患者，应优先进行初始auto-HSCT。在首次auto-HSCT后复发的患者中，可以考虑挽救性自体移植；然而其疗效在很大程度上取决于首次移植后的缓解持续时间。对于先前接受过传统方案（如硼替佐米和来那度胺）治疗的患者，通常需要缓解持续时间超过18个月。相比之下，对于接受更现代方法（如基于CD38单克隆抗体的四药诱导和维持治疗）治疗的患者，建议缓解期超过36个月，以最大化挽救性auto-HSCT的获益。对于缓解期较短的情况，靶向治疗或细胞治疗等替代策略可能提供更大的优势。

来自GMMG ReLApsE试验的最新数据进一步支持上述一观点。在先前接受过一线auto-HSCT治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，挽救性大剂量化疗后接auto-HSCT和来那度胺维持治疗，与持续Rd（来那度胺和地塞米松）相比，未显示出显著的生存优势。中位随访99个月后，PFS为20.5个月 vs. 19.3个月（HR=0.98，p=0.9），OS为67.1个月 vs. 62.7个月（HR=0.89，p=0.44）。该结果强化了这样一种观点，即当来那度胺等新药容易获得时，挽救性auto-HSCT的临床价值可能有限，应更有选择性地考虑其使用，特别是在资源丰富的环境中。

HRMM的定义


HRMM的定义处在不断演变中。随着基因组技术的进步和风险评估系统的不断完善，各种高危亚型的分层也变得越来越精确。在大多数临床研究中，HRMM通常由特定的细胞遗传学异常定义。共识基因组分期（CGS）框架近期重新定义了与HRMM相关的高危细胞遗传学特征。根据CGS，高危标准包括以下任何一项：17号染色体短臂缺失（del(17p)）且克隆负荷 > 20% 和/或 TP53 突变；IgH易位如t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)与1q21扩增和/或1p32缺失同时发生；单等位基因del(1p32)合并1q21扩增；或双等位基因del(1p32)。此外，在血清肌酐正常（< 1.2 mg/dL）的情况下，β2-微球蛋白（β2-MG）水平升高（≥5.5 mg/L），以及临床特征如血小板减少症或外周血中循环浆细胞比例增加，也可能提示潜在的高危生物学特征（图1）。



然而在临床实践中，一部分没有传统高危基因组标志物的患者仍可能表现出侵袭性疾病行为，例如对诱导治疗耐药或在初始治疗后12个月内复发，这些患者通常被归类为功能性高危多发性骨髓瘤（FHRMM）。尽管该类别缺乏标准化定义，且尚未广泛纳入临床试验中使用的风险分层系统，但在治疗决策中越来越得到认可。基因组分析显示，这种亚型通常与分子特征相关，如IL-6/JAK/STAT3信号通路异常、有丝分裂检查点控制的失调以及DNA损伤反应缺陷。有证据表明，DRd方案（达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松）联合auto-HSCT可以在FHRMM患者中诱导高比例的MRD阴性和持久的疾病控制，表明这种强化治疗策略为FHR人群提供了有利的临床前景。

超高危多发性骨髓瘤（uHRMM）代表着该疾病中一个特别具有侵袭性的亚型，通常定义为存在≥2个高危细胞遗传学异常——通常称为“双打击”或“三打击”特征——包括TP53双等位基因失活、1p双等位基因缺失和1q扩增。在许多情况下，这种基因组特征还伴有外周血中≥ 2%的循环浆细胞（CPCs）。uHRMM患者通常生存期显著缩短，早期复发风险显著升高（图1）。从临床进展的角度来看，HRMM的特征通常为诊断后36至60个月内发生疾病进展或死亡，而uHRMM患者通常在24至36个月内经历进展或死亡。OptiMMum试验招募了107名uHRMM患者，评估了由达雷妥尤单抗联合CVRd（环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺和地塞米松）作为诱导治疗，随后进行大剂量美法仑和auto-HSCT的强化治疗策略。在中位随访22.2个月时，auto-HSCT后第100天的总缓解率（ORR）达到83%，完全缓解（CR）率为47%，MRD阴性率为64%。

值得注意的是，携带≥2个高危遗传异常的患者——称为“双打击”（HR = 2.28, 95% CI: 1.76-2.95）或“三打击”骨髓瘤（中位OS < 22个月），通常表现出基因组不稳定性事件，如TP53双等位基因失活或1p32缺失，进一步恶化预后。重要的是，mSMART 4.0风险分层系统已取消了“三打击”骨髓瘤的单独分类，而是将双打击骨髓瘤定义为存在≥2个高危细胞遗传学异常。该亚组预后极差，给临床管理带来重大挑战。

总之，HRMM的风险分层已从基于静态基因组学的模型发展为整合了动态疾病进展特征的综合方法，而实现深度和持续的MRD阴性仍然是HRMM、FHRMM和uHRMM患者的主要治疗目标。对于适合移植的HRMM患者，基于卡非佐米的强化诱导方案，如KRd（卡非佐米、来那度胺和地塞米松），或包含抗CD38单克隆抗体的四药联合方案（例如Dara-KRd或Dara-VRd），随后进行auto-HSCT，可显著提高MRD阴性率和长期生存结局。在巩固和维持阶段，建议将抗CD38单克隆抗体与IMiDs和PIs联合使用，以维持MRD阴性。对于uHRMM患者，治疗策略需要更加强化和个体化。在auto-HSCT的基础上，建议采用四药方案诱导后进行强化巩固。尽管新型疗法迅速涌现，auto-HSCT仍然是当前治疗的基石。有研究表明，串联auto-HSCT可能在延迟疾病进展方面提供获益；然而，其在uHRMM中的临床价值仍不确定，需要进一步的前瞻性验证。随着CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的快速发展，预计这些方法将在治疗过程中更早地整合，以改善这一高危人群的结局。

串联auto-HSCT与MRD


MRD已被确立为MM的关键预后指标，MRD阴性与延长PFS和OS密切相关。在Rossi等人进行的一项研究中，通过流式细胞术评估了第一次和第二次auto-HSCT后的MRD水平。研究结果表明，与第一次移植相比，第二次移植后MRD水平显著降低（p = 0.005），表明串联auto-HSCT可以进一步清除残留病灶并加深缓解深度。

Meera等人提供的进一步证据表明，对于第一次移植后仍为MRD阳性的患者，串联auto-HSCT显著降低MRD水平，约51%的患者在第二次移植后达到MRD阴性。值得注意的是，MRD阴性患者的3年PFS率显著高于MRD阳性患者（85% vs. 62%, p = 0.007），尽管两组之间的OS差异无统计学意义（97% vs. 91%, p = 0.38）。与之类似，在HRMM患者中，MRD阴性与改善3年PFS相关（73.7% vs. 49.3%, p = 0.007），尽管OS差异仍无统计学意义（91.4% vs. 87.6%, p > 0.05）。

此外，一项回顾性研究表明，串联auto-HSCT与更高的MRD阴性率（81.6%）和改善的4年PFS率（64.9%）相关，在第二次移植后达到CR的患者中观察到的获益最大。串联auto-HSCT与巩固和维持治疗相结合与改善PFS相关。在del(17p)患者中，5年OS率达到80.2%，而单次auto-HSCT为57.1%——这一趋势与EMN02/HO95试验的结果一致。

值得注意的是，在现代四药诱导治疗时代，MRD状态仍然是治疗反应和生存的关键预测因子。GMMG-CONCEPT试验表明，Isa-KRd方案（艾沙妥昔单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松）在适合移植的高危NDMM患者中实现67.7%的MRD阴性率，超过60%的患者维持MRD阴性至少一年。中位随访44个月时，中位PFS尚未达到。此外，III期IsKia试验证实，Isa-KRd在所有治疗阶段均显著提高了MRD阴性率。巩固治疗后，Isa-KRd组在10-6 阈值下的MRD阴性率为67%，而KRd组为48%（p<0.001），在高危和双打击亚组中均观察到一致的获益。

与此同时，GRIFFIN试验也表明，D-RVd联合单次auto-HSCT显著提高严格意义的完全缓解（sCR）率（67% vs. 48%，p=0.0079），并延长4年PFS（87.2% vs. 70.0%, HR = 0.45, p = 0.032）。与之类似，MASTER研究也表明，在Dara-KRd诱导和auto-HSCT后达到MRD \leq≤ 10-5的患者可以直接过渡到无治疗观察期，而无需接受巩固或维持治疗。标危组和中危组的3年PFS率分别为88%和79%，而超高危患者继续经历高复发率，PFS仅为50%，表明在HRMM中可能仍需要强化策略。

MRD阴性不仅是深度治疗反应的标志，也是预后分层的关键工具，尤其是在高危患者中。MRD监测技术包括二代测序（NGS）、多参数流式细胞术（MFC）、PET-CT、骨髓嵌合体分析（例如STR分型）以及基于免疫组库的PCR检测，如ClonoSEQ[。此外，重链/轻链（HLC）测定也是MRD评估的补充方法。

串联auto-HSCT的研究进展

传统化疗时代

使用串联auto-HSCT治疗MM最早由Harousseau等人于1992年报道。2003年，Attal等人进行的一项研究显示，串联auto-HSCT相比单次移植提供了显著获益，特别是在提高OS和延长首次移植后未达到非常好部分缓解（VGPR）患者的无事件生存期（EFS）方面。尽管有这些获益，EFS曲线并未显示出持久的平台期，表明治疗后仍有持续的复发风险。

Cavo等人在2007年的进一步研究显示，虽然串联和单次auto-HSCT之间的OS没有显著差异，但串联移植导致CR率、无复发生存期（RFS）和EFS显著改善，且这些优势在首次移植后未达到接近完全缓解（nCR）的患者中尤其明显[40]。需要注意的是，这些研究使用VAd方案（长春新碱、多柔比星和地塞米松）进行诱导治疗；此外由于这些研究未按细胞遗传学风险对患者进行分层，因此无法评估不同细胞遗传学亚组的生存获益。

新药时代

随着IMiDs和PIs的引入，MM的首选诱导方案已转向RVd方案。2013年，Cavo等人进行了一项前瞻性研究，涉及606名NDMM患者，以评估基于硼替佐米的诱导治疗后单次auto-HSCT（n=254）与串联auto-HSCT（n=352）的疗效。结果表明，串联auto-HSCT组的PFS显著长于单次移植组（50个月 vs. 38个月， p<0.01），5年OS率更高（75% vs. 63%, p=0.02）。这些获益在对硼替佐米诱导后未达到CR的高危细胞遗传学异常患者中最为明显，串联移植组的中位PFS为41个月，而单次移植组为20个月（p=0.003）。这些发现表明，即使在新药背景下，串联auto-HSCT仍然具有持续的临床意义，特别是对于初始反应不佳的MM患者。

2016年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐对HRMM患者在使用新药进行诱导治疗后进行序贯串联auto-HSCT。BMT CTN 0702试验将诱导后的患者随机分为三组：单次auto-HSCT、串联auto-HSCT以及单次auto-HSCT序贯RVd巩固治疗。中位随访38个月后，PFS率分别为53.9%、58.5%和57.8%，而OS率分别为83.7%、81.8%和85.4%。尽管初步结果显示串联移植组与单次移植序贯RVd巩固组在PFS或OS方面无显著差异，但延长随访显示，对于HRMM患者，串联auto-HSCT具有更优的结局。具体而言，串联auto-HSCT组的5年PFS为43.7%，而单次移植组为32%，RVd巩固组为37.3%（p=0.03）。

EMN02/HO95 III期随机试验研究了串联auto-HSCT的作用。在接受VCd诱导治疗（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）后，患者被随机分配至VMP方案（硼替佐米、美法仑和泼尼松）或基于移植的方法，后者包括单次和串联auto-HSCT。串联移植提供更优的5年PFS率（53.5%），而单次移植为44.9%（HR=0.74, p=0.036），提示串联移植改善了疾病控制。然而其对OS的影响需要谨慎解读。值得注意的是，在具有del(17p)的高危患者中，串联移植组的5年OS率为80.2%，而单次移植组为57.1%（p=0.066），提示高危患者可能存在生存获益，但未达到统计学显著性。此外，该研究中的OS结果可能主要由高危患者驱动，因为在标危患者中未观察到OS获益的确凿证据。因此，在解读串联移植的OS结果时，必须考虑风险亚组之间的差异，以避免对所有患者群体得出过于宽泛的结论。

此外，一项回顾性研究发现单次和串联auto-HSCT之间的总体PFS无显著差异。然而，在携带del(17p)的患者中，单次移植组的中位PFS为40个月，而串联移植组中超过一半的患者在48个月时仍无进展。与之类似，其他研究也报道了在具有t(4;14)和del(17p)等高危细胞遗传学异常的患者中，串联auto-HSCT后具有更优的PFS结局。这些发现表明，串联auto-HSCT在具有不良细胞遗传学特征的MM患者中赋予显著的预后优势。

单克隆抗体时代

靶向CD38的单克隆抗体（mAbs），如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗，已成为MM一线治疗策略的重要组成部分，显著提高了疗效，并在auto-HSCT的管理中发挥着关键作用。

在不适合移植的NDMM患者中，III期IMROZ试验（NCT03319667）表明，在硼替佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-VRd）中加入艾沙妥昔单抗可将疾病进展或死亡风险降低40%（HR = 0.60, 95% CI 0.48–0.75），并显著提高在10-5灵敏度阈值下的MRD阴性率（50% vs. 28%，p<0.001)。在适合移植的患者中，GRIFFIN研究（NCT02874742）表明，达雷妥尤单抗加VRd（Dara-VRd）在移植后巩固治疗结束时达到42.4%的sCR率，在中位随访49.6个月后进一步提高至62.6%。在高危亚组中，例如具有1q21获得/扩增（gain/amp(1q21)）的患者，MRD阴性率（10-5）达到61.8%。

在移植后的维持治疗阶段，CASSIOPEIA试验表明，达雷妥尤单抗维持治疗显著延长PFS（未达到 vs. 观察组的46.7个月，HR = 0.53，p<0.0001），并提高达到至少完全缓解患者的MRD阴性率（58.6% vs. 47.1%, p<0.0001）。然而该获益主要在接受VTd诱导的患者中观察到，而在接受Dara-VTd诱导的患者中未注意到显著差异。

此外，抗SLAMF7单克隆抗体elotuzumab已在RRMM中显示出疗效。ELOQUENT-2和 ELOQUENT-3试验均在非移植环境下进行，分别评估了elotuzumab联合来那度胺（ERd）和泊马度胺（EPd）。结果显示，与各自的对照组相比，两种组合均显著延长OS（ERd vs. Rd：48.3 vs. 39.6个月， p=0.0408；EPd vs. Rd：29.8 vs. 17.4个月，p=0.0217），支持elotuzumab联合IMiDs在不适合移植或复发患者中的临床价值。

在NDMM中，靶向SLAMF7的单克隆抗体的临床疗效仍不确定。迄今为止，DSMM-XVII试验是唯一表明在auto-HSCT前的诱导治疗期间，在KRd中加入elotuzumab可显著提高MRD阴性率的试验，提示其在一线治疗中加深反应的潜力。然而，GMMG-HD6（DSMM-HD6）研究评估了在NDMM患者中将elotuzumab纳入RVd诱导、巩固和维持治疗，结果显示与标准RVd相比，PFS或OS无显著改善。

综上所述，虽然elotuzumab等SLAMF7抗体在复发/难治性换种已确立临床获益，但它们在NDMM中的作用尚未明确。需要进一步研究以优化其在当代治疗策略中的时机和整合。

最近的研究进一步表明，四药诱导治疗联合单次auto-HSCT可以优化HRMM患者的长期生存结局。GMMG-CONCEPT试验评估了Isa-KRd在适合移植（TE）和不适合移植（TNE）的HR NDMM患者中的疗效。TE患者接受六个周期的Isa-KRd诱导治疗，随后进行单次auto-HSCT，巩固后MRD阴性率达到67.7%，显著高于TNE队列（54.2%）。中位随访54个月时，TE组的四年PFS率达到59.4%，明显优于HRMM患者的历史数据（通常三年PFS低于50%）。然而对于超高危患者，例如具有del(17p)或amp(1q21)的患者，虽然单次auto-HSCT联合单克隆抗体可以延长PFS，但仍不足以完全克服其不良预后。

在此背景下，将串联auto-HSCT与单克隆抗体相结合的策略已成为HRMM中备受关注的领域。IFM 2018–04 II期试验评估了在HR TE-NDMM患者中使用Dara-KRd诱导/巩固联合串联auto-HSCT的可行性。在50名入组患者中，72%成功完成串联auto-HSCT，维持治疗前的MRD阴性率（NGS, 10-6）达到94%。中位随访32个月后，24个月PFS为87%，OS为94%，表明这种强化方法带来显著的生存获益。然而，尽管有这些令人鼓舞的结果，一些超高危患者（例如del(17p)）仍然经历疾病进展，表明单克隆抗体联合串联auto-HSCT虽然有效，但可能不足以完全抵消超高危细胞遗传学的不利影响。因此，需要进一步研究探索更创新的治疗策略，如CAR-T疗法、双特异性抗体（BsAbs）或新型靶向药物，以进一步提高UHRMM患者的长期生存结局。

免疫治疗的新时代：CAR-T细胞疗法和双特异性抗体

CAR-T疗法利用基因工程技术将编码CAR的基因导入T细胞，使其能够精确识别肿瘤相关抗原并增强对恶性细胞的细胞毒活性。2016年，Ali等人首次报道，靶向BCMA的CAR-T疗法在RRMM患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。自此，CAR-T疗法迅速发展，Abecma（idecabtagene vicleucel）于2021年3月成为首个FDA批准的用于RRMM的靶向BCMA的CAR-T产品。除了BCMA，新的靶点如CS1、GPRC5D、CD38和CD138正在临床试验中进行研究，扩大了CAR-T在MM中的治疗前景。

目前而言，关于CAR-T疗法与串联auto-HSCT联合治疗的临床数据仍然有限。然而，CAR-T疗法在多项试验中显示出显著的生存获益。Garfall等人评估了在10名R/R MM患者中，大剂量美法仑和auto-HSCT后CD19 CAR-T（CTL019），在auto-HSCT后总共输注了50×106 个CTL019细胞，中位PFS为185天（范围42-479天），两名患者实现比之前单次auto-HSCT更长的PFS，为这种联合策略提供了早期的临床支持。

在所有CAR-T疗法中，靶向BCMA的产品仍然是研究最广泛和应用最广泛的。CARTITUDE-2试验的长期随访证明cilta-cel在更早治疗线中的强大疗效。在队列A（既往1-3线治疗，来那度胺难治）中，中位随访29.9个月，10-5的MRD阴性率为100%，ORR为95%，90%达到≥CR，两年PFS和OS率均为75%。在队列B（早期复发）中，ORR达到100%，CR率为90%，2年PFS和OS分别为73%和84%。CAR-T相关毒性可控，未观察到新的安全信号。这些结果支持cilta-cel在早期难治和复发环境中提供深度和持久反应的潜力，为其在一线治疗中的应用铺平了道路。

与此同时，双特异性抗体也成为MM免疫治疗的一个重大突破。BsAbs同时结合肿瘤抗原（如BCMA）和T细胞上的CD3，促进直接的T细胞介导的细胞毒性。特立妥单抗于2022年10月成为首个FDA批准的用于RRMM的BsAb，适用于既往接受过≥4线治疗的患者。在MajesTEC-1研究中，特立妥单抗实现63%的ORR，39%的CR率，中位PFS和OS分别为11.3个月和18.3个月。类似地，MagnetisMM-3研究报道了elrantamab的ORR为61.0%，CR率为35%，15个月PFS和OS率分别为50.9%和56.7%。

CAR-T细胞疗法和BsAbs在MM管理中各有特点。CAR-T通过一次性输注提供了深度缓解和延长无治疗间隔的潜力，但其制造过程需要4-6周，需要专门的移植中心，并且对于疾病快速进展或生产失败的患者可能不可行。相比之下，BsAbs是现货型药物，允许立即开始治疗，更适合不符合CAR-T条件或无法等待CAR-T的患者。尽管如此，BsAbs需要持续给药，可能增加长期毒性负担。固定疗程治疗策略（例如，在MajesTEC-1的后续分析中正在研究）正在积极探索中。

随着KarMMa-3和CARTITUDE-4等研究继续将CAR-T疗法推进到更早期，BsAbs也越来越多地被纳入联合方案。未来的治疗策略应根据个体患者情况量身定制，考虑疾病特征、既往治疗、治疗可及性和患者偏好，以最大化临床获益。

关于串联auto-HSCT的争议


尽管有研究认为HRMM患者或在第一次auto-HSCT后达到VGPR的患者可能从串联auto-HSCT中获益，但其临床疗效仍存在争议，该争议主要源于试验设计的异质性、诱导方案强度的差异、维持策略和风险分层方法的不同。因此，需要对现有证据进行系统评估，以阐明串联auto-HSCT在现代治疗范式中的真正作用，并为临床决策提供更精确的基础。

2024年7月，FDA批准Dara-VRd作为NDMM患者的诱导和巩固方案，标志着CD38单克隆抗体正式成为适合移植患者一线治疗的基石。随着四药方案日益成为诱导治疗的标准治疗，单次auto-HSCT通常可以实现深度缓解，从而对传统串联auto-HSCT方法的临床价值提出了挑战。

早期的随机对照试验，如GMMG-HD2，以及相关的荟萃分析主要采用传统的三药诱导方案，如VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）或TD（沙利度胺、地塞米松），这些方案未能体现现代包含CD38单克隆抗体与PIs和IMiDs联合的疗效。在GMMG-HD2试验中，尽管串联auto-HSCT组达到更高的CR率，但两组在OS或EFS方面没有显著差异，表明在当代治疗条件下，串联auto-HSCT并未带来明确的长期生存获益。与之类似，荟萃分析也表明，虽然串联移植可能会提高缓解率，但并不能显著改善EFS或OS，并且与较高的治疗相关死亡率相关，可能抵消深度缓解带来的获益。重要的是，纳入该荟萃分析的研究发表于2008年之前，早于新药的广泛使用，并且缺乏对del(17p)等高危细胞遗传学特征的分层，从而限制了研究结果与当代实践以及HRMM等高危亚组的相关性。

加拿大Venner等人的一项回顾性研究纳入381名HRMM患者，所有患者均接受VCD诱导治疗后进行auto-HSCT，并使用IMiDs和/或PIs维持治疗。结果显示，单次和串联auto-HSCT组在ORR（98.3% vs. 98.6%, p=0.19）、\geq≥VGPR率（90.5% vs. 89.9%, p=0.86）、PFS（35.2 vs. 35.3个月, p=0.88）或OS（92.6 vs. 88.9个月, p=0.72）方面均无显著差异。然而，该研究的回顾性性质引入了选择偏倚的可能性。单次移植组可能包含基线预后特征更有利的患者，而串联移植组可能富集疾病负荷更高的换种，因此解读时需谨慎。

多项当代研究表明，强化诱导治疗本身即可实现深度缓解，从而减少对串联auto-HSCT的依赖。GMMG-CONCEPT研究表明，在HRMM患者中，使用四药方案Isa-KRd诱导后进行单次auto-HSCT即可实现持久的疾病控制。观察到的疗效与历史上串联移植所见相当，凸显了强化诱导减少序贯移植需求的潜力。CASSIOPELA]和PERSEUS研究分别证实，在使用Dara-VTd或Dara-VRd进行诱导、巩固和基于CD38单克隆抗体的维持治疗的情况下，单次auto-HSCT足以实现优异的长期PFS和高MRD阴性率，这些发现进一步削弱了串联移植在现代强化治疗策略背景下的边际效益。

维持治疗策略是影响串联auto-HSCT价值的另一个关键因素。早期研究通常不包含长期维持治疗或仅依赖来那度胺单药治疗。相比之下，当代治疗方法越来越多地使用CD38单克隆抗体与IMiDs联合的双药维持，已被证明可以进一步加深单次auto-HSCT后的反应，并减少对串联移植的依赖。

尽管大多数研究未能证明串联auto-HSCT对HRMM患者有明确的长期生存获益，但最近的回顾性数据表明，在三药或四药诱导和现代维持策略的背景下，一部分HRMM患者仍可能通过串联auto-HSCT实现更深度的缓解，反映在更高的深度缓解率（81.8% vs. 63.2%）和约43.7%的3年疾病进展风险降低。然而，对于具有多个高危细胞遗传学异常（如IgH获得/扩增、del(17p)、t(4;14)或t(14;16)）的uHRMM患者，即使进行串联移植，PFS和OS仍然显著较差（与一般HRMM相比，HR = 2.81）。这些发现表明，传统的强化策略不足以克服uHRMM的侵袭性生物学特性，强调需要优先整合新型免疫疗法，如CAR-T细胞或BsAbs。

总之，串联auto-HSCT的适用性应基于患者的风险状况、治疗反应和可用治疗选择进行个体化决策。在HRMM患者中，当单次auto-HSCT后未达到CR或MRD阴性且无法进行基于CD38单克隆抗体的维持治疗时，可考虑串联auto-HSCT。对于uHRMM患者（通常对传统强化策略反应有限），应优先考虑整合CAR-T细胞或BsAbs等新型免疫疗法。对于体能状态差或不能耐受大剂量化疗的患者，优化诱导和维持方案应优先于追求串联auto-HSCT。

综上所述，尽管串联移植在特定病例中可能提供缓解益处，但其广泛适用性需要仔细评估其潜在疗效与相关风险之间的平衡。这需要基于患者特定风险特征、疾病特征和对初始治疗反应的个性化方法（图2；表1）。




auto-HSCT序贯Allo-HSCT

与auto-HSCT不同，allo-HSCT涉及将造血干细胞从健康供体转移到受体，旨在重建患者的造血和免疫系统。Allo-HSCT是MM唯一可能治愈的治疗选择，主要归因于其移植物抗骨髓瘤（GVM）效应。然而，与其他血液系统恶性肿瘤相比， MM中的移植物抗骨髓瘤效应（GVM）相对较弱，限制了其在彻底清除残留骨髓瘤细胞中的临床疗效。此外，其临床应用还受到治疗相关死亡率（TRM）和移植物抗宿主病（GVHD）等重大挑战的制约。

关于序贯auto-allo HSCT疗效的研究结果并不一致。IFM试验的数据显示，在HRMM患者中，串联auto-HSCT与auto-allo HSCT在PFS和OS方面无显著差异。与之相反，Kröger等人的研究则表明，auto-allo组的复发或疾病进展风险显著低于串联auto-HSCT组（44% vs. 77%，p = 0.002），但这些差异并未转化为PFS或OS的统计学显著改善。

BMT CTN 0102试验评估了标危和高危MM患者接受串联auto-auto与自体联合减低强度异体移植（auto-allo）的疗效。结果显示，在标危患者中，两组在6年PFS（25% vs. 22%，p = 0.32）和OS（60% vs. 59%，p = 0.85）方面无显著差异。而在高危患者中，尽管auto-allo组的NRM较高（43%），但其6年复发率显著更低（31% vs. 77%，p = 0.005），PFS也有所改善（31% vs. 13%，p = 0.05），但OS两组相近（47% vs. 51%，p = 0.69）。这些结果表明，auto-allo HCT可能在高危患者中提供更优的疾病控制，但其临床应用仍需进一步研究。

在携带特定高危细胞遗传学标志（如del(17p)和/或t(4;14)）的MM患者中，auto-allo HSCT可能带来更好的长期预后。Gagelmann等人发现，在新诊断的携带这些异常的患者中，串联auto-HSCT和auto-allo两种策略均比单次自体移植带来更高的5年PFS，其中auto-allo在降低复发率和改善生存方面尤为显著。同样，Björkstrand等人也报告，auto-allo组的60个月PFS显著高于串联auto-HSCT组（39% vs. 19%，p = 0.004），复发或进展风险也更低（43% vs. 78%，p = 0.001）；但两组在OS方面无显著差异（63% vs. 60%，p = 0.753）。在携带del(13)异常的患者中，auto-allo HSCT在PFS和OS方面均显示出明显优势。DSMM V试验专门比较了携带del(13q)异常的MM患者接受auto-allo与串联auto-HSCT的疗效，结果显示auto-allo组的中位PFS显著更长（34.5个月 vs. 21.8个月，p = 0.003），但2年NRM也明显更高。随着对遗传学认识的深入和HRMM定义的不断更新，del(13)/del(13q)的预后价值已被重新评估，目前不再视为明确的高危标志物。

尽管auto-allo HSCT在降低复发率方面具有一定优势，但其广泛的临床应用仍受到高移植相关死亡率、GVHD以及高昂治疗成本的限制。虽然auto-allo HSCT可能为部分HRMM患者带来更好的长期生存，但这些局限性使其在临床实践中的推广受到制约。因此，auto-allo移植目前主要局限于针对HRMM患者的临床试验中（表2）。



随着新型疗法的快速发展，首次移植后未能达到MRD阴性的HRMM患者面临一个关键的治疗决策：进行第二次移植，还是选择CAR-T细胞疗法或双特异性抗体等创新性巩固策略。该决策需要综合评估疗效、安全性与可及性。

串联auto-HSCT与新型巩固治疗


在四药联合方案（如D-RVd）联合自体移植成为NDMM标准治疗的背景下，首次移植后仍未达到MRD阴性的高危患者需要更精细的巩固策略选择。CASSIOPEIA和PERSEUS试验显示，D-RVd诱导联合移植在标危患者中的4年PFS为87.2%，而高危患者仅为64.8%，提示仍需更强化巩固治疗。

传统上，串联移植通过增加美法仑剂量来提高MRD阴性率。STAMINA试验的6年随访数据显示，在未接受四药诱导的高危患者中，串联移植的6年PFS为43.6%，优于单次移植的26%（p = 0.03），但OS无显著改善。此外，≥3级感染、黏膜炎和治疗相关死亡率分别为38%、28%和3.8%，毒性显著。意向性治疗（ITT）分析亦未显示OS差异，提示串联移植的获益主要局限于特定高危亚组。因此，在现代四药诱导治疗时代，串联移植的患者选择应更加精准，需权衡毒性风险与生存获益。

相比之下，cilta-cel和双特异性抗体（如特立妥单抗）展现出更优的风险-获益比。CARTITUDE-1试验显示，在接受cilta-cel治疗、且已失败于四药治疗的RRMM患者中，中位PFS尚未达到，27个月PFS率为54.9%，其中sCR患者为64.2%，MRD阴性持续≥6个月和≥12个月者分别为73.0%和78.8%，MRD阴性率（10⁻⁵）达92%。对于首次移植后仍有残留病变的患者，CAR-T治疗可有效清除恶性浆细胞，可能更高效地阻止疾病进展。MajesTEC-1研究显示，特立妥单抗治疗RRMM的ORR为76.9%，≥CR率为57.7%，12个月PFS率为68%，中位PFS为11.3个月，≥CR患者中93.3%达到MRD阴性。≥3级感染率为73.1%，CRS发生率为96.2%（无≥3级）。其皮下给药方式便于门诊管理，特别适合非克隆性残留病变或无法耐受串联移植毒性的患者。

尽管新型疗法的推广应用仍受限于高昂费用和资源可及性（CAR-T制造成本高、周期长，双抗虽相对便宜但在部分地区仍难以获得），优化串联移植策略仍具现实意义。未来研究应探索更优的序贯策略，如移植后桥接CAR-T治疗或四药诱导后联合双抗维持，以提高疗效、降低毒性，并进一步完善HRMM的治疗体系。

结论


近年来，MM的治疗格局发生了深刻变革。随着免疫治疗的持续进步，auto-HSCT的传统核心地位正面临前所未有的挑战。四药诱导方案、联合维持治疗以及MRD导向治疗策略的广泛应用，显著加深了单次移植后的治疗反应，使得串联自体移植的边际效益逐渐下降。

EMN02/HOVON95研究表明，不同分子和临床风险层级的MM患者对强化治疗的反应差异显著。高危患者，尤其是伴有不良细胞遗传学者，能从大剂量美法仑联合串联移植中显著获益；而超低危患者则未从auto-HSCT中获益更多，从而支持风险分层治疗策略。

此外，德国DSMM登记组的大规模回顾性分析也显示，串联移植可显著改善诱导或首次移植后未达完全缓解者的总生存期；而对于首次移植后已达深度缓解（CR或MRD阴性）或ISS III期伴肾功能损害者，单次移植已足够且毒性更低。这些结果共同表明，串联移植并非适用于所有患者，其应用应基于精细的风险分层、早期治疗反应和患者功能状态。在当前强效诱导和维持治疗时代，个体化移植策略愈发重要，有助于在优化长期疗效的同时，避免不必要的毒性（图2）。

双特异性抗体的兴起也挑战了auto-HSCT的传统地位。GMMG HD10/DSMM XX和EMN30等试验显示，BsAbs在移植后可实现100% MRD阴性，显著降低二次移植的必要性。PERSEUS试验进一步证实，Dara-VRd联合单次auto-HSCT可实现超过10年的PFS，强化了单次移植的治疗价值，也引发了对串联移植在现代治疗中必要性的重新审视。

随着新兴疗法的不断涌现，allo-HSCT因其毒性和操作复杂性，已逐渐退出主流临床实践，目前主要限于特定临床试验。而新型免疫疗法不仅疗效更佳，安全性也更有保障，正逐步成为auto-HSCT的有力替代者。

展望未来，精准识别适合不同治疗策略的患者群体，并优化auto-HSCT与新型免疫治疗的整合路径，将成为研究的核心方向。动态MRD监测技术的进步，为评估治疗反应和指导再治疗提供了关键支持，推动治疗模式从“固定方案”向“响应驱动、个体化、风险导向”转变。初步研究已显示，在高肿瘤负荷或髓外病变患者中，联合auto-HSCT与CAR-T治疗可显著加深治疗反应、延长PFS，且安全可行，为联合治疗策略提供了实践基础。

未来，识别最佳治疗候选者并优化auto-HSCT与免疫治疗的序贯与组合方式，将是最大化临床获益的关键。对于高危或超高危患者，采用多阶段治疗策略——包括肿瘤减负、造血重建与微环境调控——通过串联移植与免疫治疗联合应用，有望实现更深层次的疾病控制与更持久的生存获益。


参考文献
Wang, X., Cui, Y., Wang, Y. et al. Tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma: A historical perspective and current challenges. Ann Hematol (2025). https://doi.org/10.1007/s00277-025-06563-z