本文来源：医脉通血液科
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随着免疫治疗与靶向治疗的发展，多发性骨髓瘤（MM）已步入慢病化管理时代，患者生存期显著延长。然而，如何进一步克服耐药、实现更深层次且持久的缓解，乃至追求“功能性治愈”，仍是临床面临的核心挑战。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，以iberdomide为代表的新一代CELMoD药物携多项数据登场，揭示靶向蛋白降解（TPD）这一创新机制正推动MM治疗策略进一步优化。值此机会，医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院血液科陈文明教授，深度解读MM治疗变迁，以及CELMoD药物如何推动MM治疗迈向更深缓解的新阶段。
过去，MM被认为是一种不可治愈的疾病，治疗目标聚焦于延长生存。随着新药的应用，部分MM患者的“功能性治愈”，即长期高质量的带瘤生存已成为可能。然而，多数MM患者仍会面临复发与耐药，陷入“复发-缓解”的恶性循环。陈文明教授表示“提高患者生活质量，用有限周期治疗达到最佳疗效，是目前需要关注的核心问题。”
而实现这一目标的关键，在于联合不同作用机制的药物以协同增效、克服耐药、提升缓解深度和缓解时间。其中，针对MM细胞蛋白降解通路的药物是一类经典策略；与传统的蛋白酶体抑制剂等药物不同，靶向蛋白降解（TPD）是一类利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统实现清除致病蛋白的创新机制1，而其中的重要代表——CELMoD药物正是基于对MM发病机制和cereblon（CRBN）的深入理解而专门研发的新一代口服靶向蛋白降解剂。具体来说，CRBN是细胞中蛋白质清除系统中的“识别模块”，而CELMoD药物可将其有效活化，引导其识别MM细胞赖以生存的关键蛋白并使其被泛素化，从而诱导该蛋白被高效降解。
陈文明教授进一步阐释了CELMoD药物的作用原理：“CELMoD药物可高亲和力结合CRBN并调节E3泛素连接酶复合物，实现对转录因子——Ikaros和Aiolos的高效、选择性降解，而这两者的缺失会导致MM细胞赖以生存的相关基因表达下调，肿瘤细胞便难以存活。此外，Ikaros和Aiolos的降解还具有免疫刺激效应，能够促进T细胞和NK细胞的增殖与活化。”因此，CELMoD药物不仅通过直接诱导肿瘤细胞凋亡发挥作用，还能调节肿瘤免疫微环境，增强T细胞和NK细胞功能，实现更强的抗肿瘤免疫反应。
这种双重作用机制，为CELMoD药物与现有各类疗法产生协同效应奠定了理论基础。临床前研究已显示，例如iberdomide可使MM细胞表面CD38表达升高，从而增强抗CD38单抗的疗效；同时，它还能改善CAR-T细胞扩增率，并增强CAR-T细胞功能，从而提升治疗应答率、缓解深度和持久性2,3,4。这都预示着其广泛的联合治疗潜力，将为追求更深层次的疾病缓解提供新策略。
基于其独特机制，CELMoD药物在本届ASH大会上公布的多项临床试验中展现出良好疗效，尤其是高比例微小残留病（MRD）阴性率使更多患者达到深度缓解。
在不适合移植的新诊断MM（TIE NDMM）患者群体中，早期临床数据已显示出突破性前景：评估iberdomide联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd）治疗新诊断的不适合移植的MM患者（n=75）疗效的CC-220-MM-001研究显示，53.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性完全缓解（CR），61.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性非常好的部分缓解（VGPR）5。陈文明教授指出：“这在不适合移植或耐受性较差的老年MM患者中具有重要意义，提示该方案有望实现更深层次的缓解，这有助于高质量的长期疾病控制，并可能转换为更长的无进展生存期（PFS）。”
在复发/难治性MM（RRMM）治疗领域，CELMoD药物同样表现出深度缓解的潜力。ReKInDLE研究评估了iberdomide、卡非佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松四药联合（IberKDd）方案，在可评估患者中实现了62.5% MRD阴性CR率，且安全性可控，为后续降阶至口服单药维持治疗提供了可能6。此外，iberdomide与BCMA×CD3双抗Elranatamab的联合方案（MagnetisMM-30研究）也显示出协同增效，在包括三重耐药RRMM患者在内的群体中，确认的总缓解率（ORR）为95.5%，优于双抗单药治疗7。陈文明教授表示：“这些数据提示CELMoD药物有潜力通过与不同机制药物的联合，推动MM治疗缓解深度提升至新的水平。”
对于创新疗法，其安全性特征与疗效同样关键。陈文明教授结合数据与临床研究中的用药经验指出，CELMoD药物的安全性整体可控可管理，其血液学不良事件（AE）类型与发生率可控，且3/4级非血液学AE（感染、胃肠道AE、肝肾功能异常、血栓等）发生率较低8；尽管存在一定程度的骨髓抑制，但通过剂量调整或使用促进造血的药物，患者血细胞通常能较快恢复，临床上并未观察到不可逆的造血抑制，严重感染及不良事件的发生率较低。同时，对于MM患者常见的肾功能不全，CC-220-MM-001研究亚组9分析显示：接受IberDd方案治疗的NDMM患者，无论肾损伤程度如何，其疗效（ORR、≥CR）和安全性均无显著差异，且肾损伤状态不影响iberdomide的清除率，提示肾功能不全状态不影响iberdomide疗效，患者也无需调整剂量。
陈文明教授总结道：“CELMoD药物不仅疗效显著，安全性也整体可控，其治疗前景有望进一步开拓。”作为首款CELMoD药物iberdomide Ⅲ期临床试验的研究者，他进一步分享道：“我们团队参与的这项临床研究，看到了令人鼓舞的数据。CELMoD药物在疗效与安全性方面表现良好，患者入组进展超出预期，使得研究得以提前完成预设样本量收集。我们期待该药物能依托于相关研究数据，早日惠及更多MM患者。”
在高度评价iberdomide可实现高比例MRD阴性缓解的同时，陈文明教授还提到，MRD的评估在MM研究和临床管理中的重要性与日俱增：目前，PFS仍是评估MM疗法的核心指标，但随着新型疗法的疗效持续提升，传统以PFS为主要终点的临床试验面临周期长、成本高的压力。大量证据表明，MRD阴性与更长的PFS和总生存期（OS）显著相关。因此，MRD已被监管机构（如美国FDA）认可作为支持药物加速审批的合理替代终点。陈文明教授指出：“未来，越来越多研究或将采用‘双终点’设计，即除传统的PFS外，将MRD也作为首要终点或关键次要终点，用于药物附条件上市，同时继续长期随访以验证PFS获益。”
但另一方面，陈文明教授还指出，MRD的临床应用也面临一些挑战。目前，MRD的检测依赖于多种技术，包括二代流式细胞术（NGF）、二代测序（NGS）以及新兴的质谱技术等。在中国临床实践中，NGF因可行性高而被广泛采用，但其操作规范仍有待进一步统一。相比之下，NGS技术因标准化不足及对高质量参考数据库的依赖，其应用便利性面临挑战。此外，无论NGF或NGS都需要通过骨髓穿刺采取样本，不仅对患者痛苦较大，也存在MM细胞分布不均匀的问题，期待未来新型技术路线能得到持续验证和推广（如通过质谱技术检测外周血中M蛋白），从而进一步优化MRD评估策略。
面向未来，MM的治疗将在“治愈”目标的引领下，沿两大主线深化发展。首先是持续推动诊疗规范化；其次是推行前沿治疗策略前移，即将经过验证的、强效的新药方案尽早用于前线治疗，打破传统的序贯用药模式。例如，将具有双重作用机制的CELMoD药物用于前线治疗，有望通过其实现更深、更持久的缓解，降低患者复发风险。此外，联合治疗的创新是突破疗效瓶颈的关键。陈文明教授展望道：“未来待CELMoD药物进入临床，我们也期待能探索各种协同组合，例如将其与其它免疫疗法相结合，或用于更前线的治疗，旨在为MM患者诱导更深层次的缓解并延长生存。这些探索往往是先于现有指南的，我们团队秉持着开放的国际视野与前瞻性的研究布局，致力于将前沿科学转化为切实的临床解决方案，最终目标是减轻多发性骨髓瘤患者的整体治疗负担，提升长期生存质量。”
主任医师，教授，博士生导师
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
北京大众健康科普促进会副会长
中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组副主任
中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员
中国自体干细胞移植工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
中国医院协会血液学机构分会常委
参考文献： 1.Lai, A.C, et al. (2016). Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pp. 101–114. 2.Amatangelo M, et al. (2020) ‘Preclinical and translational data support development of iberdomide in combination with CD38 and SLAMF7 directed monoclonal antibodies: evidence for rational combinations’, Abstract 1359, 2020 American Society of Hematology Meeting. December52020. 3.Björklund CC., et al. (2020) ‘Iberdomide (CC 220) is a potent cereblon E3 ligase modulator with antitumor and immunostimulatory activities in lenalidomide and pomalidomide resistant multiple myeloma cells with dysregulated CRBN’, Leukemia, 34(4), pp.1197–1201. doi:10.1038/s41375 019 0620 8. 4.Aleman, A., et al. (2025). Iberdomide (IBER) treatment enhances manufactured CAR T cell expansion and functionality and is immunostimulatory in patients post-car t cell therapy. Poster PF685, EHA2025 Congress, European Hematology Association, 12–15 June 2025, Madrid, Spain. 5.Jeyaraju, D., et al. Longitudinal analysis of MRD negativity and immune dynamics in patients with transplant ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with iberdomide, daratumumab, and dexamethasone from the CC-220-MM-001 trial. 2025 ASH Poster 2255. 6.Landgren, O., et al. A phase 2 trial of iberdomide, carfilzomib, daratumumab and dexamethasone quadruplet therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: The ReKInDLE study. Presented at: 67th ASH Annual Meeting and Exposition in Orlando, FL. December 6, 2025. 7.Suvannasankha, A., et al. Safety and efficacy of elranatamab in combination with iberdomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1b MagnetisMM-30 trial. Presented at the 2025 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition; December 6, 2025. 8.Nadeem, O., et al. (2024) ‘Management of Adverse Events Associated with Pomalidomide-Based Combinations in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, Cancers, 16(5), 1023. 9.Balari, A., et al. (2025) Iberdomide plus daratumumab and dexamethasone (IberDd) in patients with newly diagnosed multiple myeloma by renal function: A subgroup analysis of the CC-220-MM-001 trial. 2025 ASH Poster 5810. 10.Paiva B,. et al. Opportunities and challenges for MRD assessment in the clinical management of multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Apr 7.
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发表于 2026-1-7 21:36:04
