598 例西达基奥仑赛真实世界研究发现了这些风险因素
随着越来越多接受过 CAR-T 治疗的病友现身说法，大家对 CAR-T 的了解、接受度和期望值也越来越高。毕竟它不仅疗效甚好，更吸引人的是能带来一段相当可观的“无治疗间歇期”——不用频繁往返医院接受抗骨髓瘤治疗，在控制住病情的同时，还能让病友回归正常生活，保证较高的生活质量。
目前，国内已经有三款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品获批上市，分别是伊基奥仑赛（福可苏）、泽沃基奥仑赛（赛恺泽）和西达基奥仑赛（卡卫荻）。其中，西达基奥仑赛（cilta-cel）算得上是很多骨髓瘤家人心中的“白月光”了。一方面是因为它作为一款中国原创、在骨髓瘤领域起步较早开展临床研究并积累了多年随访数据的 CAR-T 产品，在多项临床研究中展现出了令人关注的疗效；另一方面则是因为它虽然在国内获批，但目前暂未正式商业化落地，属于大家眼下“心心念念却还用不上”的状态。
前段时间在上海参加亚洲骨髓瘤网络（AMN）患者论坛期间，听丹娜分享了不少她家当初入组西达基奥仑赛临床试验的细节。她提到，跟他们当年同一批入组的病友里，确实有效果特别好、至今好几年依然维持深度缓解的，但也有人很遗憾地出现了早期进展甚至已经离开。其实这也是家人们在日常交流中经常有的疑惑：同样是接受 CAR-T 治疗，为什么有的人能长久获益，有的人却会在短期内失效？
正好最近看到《Blood Cancer Journal》发表的一篇研究，专门分析了西达基奥仑赛治疗后发生早期治疗失败的相关风险因素。
研究者汇总了美国 15 家医学中心共 598 例接受西达基奥仑赛治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者数据，不仅关注哪些高危特征与较差的无进展生存期相关，还进一步区分了治疗后 6 个月内与 6 个月以后发生治疗失败的相关因素。
今天就和大家一起学习了解下。
文章要点
• 西达基奥仑赛整体疗效仍然突出，但不同患者的治疗结局存在明显差异
598 例患者的总体缓解率达到 92%，其中 70% 获得完全缓解或更好的疗效。治疗后 12 个月的无进展生存率约为 71%。
但这并不意味着每个人都能获得同样持久的缓解。研究发现，部分具有高危特征的患者，治疗后发生疾病进展或死亡的风险更高。
• 是否存在高危特征，以及高危特征的数量，与治疗后的无进展生存期密切相关
研究重点关注了三类高危特征：功能性高危、特定高危遗传学异常，以及髓外病变。
与不具有相应高危特征的患者相比，这三类患者治疗后 12 个月的无进展生存率均较低。
而且，高危特征越多，预后总体越差。没有这些高危特征、存在 1 项、存在至少 2 项高危特征的患者，12 个月无进展生存率分别为 83%、74% 和 47%。
• 早期治疗失败与较晚发生的治疗失败，相关风险因素并不完全相同
这是本研究最值得关注的发现。
研究者发现，治疗前存在髓外病变、体能状态较差，以及既往接受过 BCMA 靶向治疗，主要与输注后前 6 个月发生治疗失败的风险升高相关。
而功能性高危和研究定义的高危遗传学异常，其不利影响主要体现在输注 6 个月以后的无进展生存结局上。
也就是说，有些因素更值得在治疗初期重点关注，有些因素则可能更多影响缓解能维持多久。
• 治疗前铁蛋白升高，在早期和较晚两个时间段均与不良结局相关
研究发现，治疗前铁蛋白达到或超过正常值上限的患者（本研究设定的正常值上限是400 ng/mL）），在输注后的前 6 个月和 6 个月以后，发生疾病进展或死亡的风险均较高。
研究者推测，治疗前铁蛋白升高可能综合反映了患者的炎症状态、肿瘤负荷及身体状况等因素，但本研究尚不能确定这些因素之间的具体关系。不能将铁蛋白升高直接等同于骨髓瘤肿瘤负荷较高，更不能仅凭这一项指标预测 CAR-T 的治疗效果。
• 识别风险因素，不代表高危患者不适合 CAR-T
这项研究不是为了判断哪些患者“应该放弃 CAR-T”，而是希望帮助临床医生在治疗前更充分地评估风险，并为优化桥接治疗、毒性管理，以及探索 CAR-T 后巩固或维持治疗等策略提供研究依据。
一 研究咋做的：纳入了哪些患者，又是如何定义高危的？
这是一项美国多中心回顾性真实世界研究。研究纳入 2022 年 5 月 12 日至 2024 年 12 月 31 日期间，在美国 15 家学术医学中心接受商业化西达基奥仑赛输注、且具有所需高危特征资料的 598 例复发难治性多发性骨髓瘤患者。
研究人群具有以下特点：
• 中位年龄 65 岁，年龄范围 33～83 岁；
• 既往接受治疗的中位线数为 5 线，其中 84% 已接受超过 3 线治疗；
• 70% 为三类药物难治（指对免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、CD38 单抗均难治），27% 为五药难治（指对来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、达雷妥尤单抗或伊沙妥昔单抗均难治），88% 的患者在 CAR-T 输注前接受过桥接治疗
• 从确诊到输注的中位时间为 5.4 年，中位随访时间 10.6 个月。
可以看到，这是一组以多线经治、治疗难度相对较大的患者为主的真实世界队列。
研究关注的三类高危特征：
1. 功能性高危（FHR）
研究将一线治疗后 18 个月内复发定义为功能性高危。
简单理解，就是有些患者可能没有典型的高危遗传学异常，但疾病在接受一线治疗后很快复发，表现出较强的侵袭性和较差的疾病控制持久性。
2. 高危遗传学异常
研究采用基于 2024 年 IMS-IMWG 修订版高危基因组定义，包括：
• del(17p)，无论是否合并其他异常；
• t(4;14) 或 t(14;16)，同时伴有 1q+或 1p 缺失；
• 1q+同时伴有 1p 缺失。
需要注意的是，这里采用的是研究者调整后的高危定义，而非完整照搬共识。由于部分遗传学资料缺失，研究没有常规纳入 TP53 突变和 1p 双等位基因缺失等信息。
3. 髓外病变（EMD）
指 CAR-T 输注前存在骨髓外器官受累，或与骨病灶不连续的软组织浆细胞瘤。
与骨病灶直接相连的骨旁软组织病变，不包括在本研究的 EMD 定义中。
全队列中，33% 存在功能性高危（FHR），42% 符合 IMS-IMWG 修订版高危定义，11% 存在髓外病变（EMD）。
研究主要评价总体缓解率（ORR）、完全缓解或更好缓解率（≥CR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和非复发死亡（NRM）等结局。
研究者进一步将输注后发生疾病进展或死亡的时间分为两个阶段：
• 早期治疗失败：输注后不足 6 个月。
• 较晚发生的治疗失败：输注后达到或超过 6 个月。
至于为什么选择 6 个月作为分界线，研究者解释，在已经发生疾病进展或死亡的患者中，至这些事件发生的中位时间为 6.4 个月，因此选择 6 个月进行分段分析。
二 研究啥结果：哪些患者更容易出现早期治疗失败？
1. 整体缓解率很高，但高危患者的缓解率相对较低
在全部 598 例患者中，总体缓解率（ORR）92%，完全缓解或更好缓解率（≥CR）70%。
当研究者按照是否存在至少一项预设高危特征进行分组时，差异更加明显：
• 没有高危特征的患者，总体缓解率为 96%，完全缓解或更好缓解率为 81%。
• 存在至少一项高危特征的患者，这两个指标分别为 90% 和 64%。
其中，髓外病变患者的总体缓解率为 77%，明显低于没有髓外病变患者的 94%。
这说明，即使是疗效表现突出的 CAR-T 疗法，在面对不同疾病特征的患者时，治疗反应依然可能存在差异。
2. 高危特征与更短的无进展生存期相关
整体研究人群的 6 个月无进展生存率为 84.0%，12 个月无进展生存率为 71.1%，12 个月总生存率为 84.5%。
进一步按照不同高危特征分组后，12 个月无进展生存率分别如下：
以上各组的无进展生存差异均具有统计学意义。
研究还发现，随着高危特征数量增加，患者的无进展生存率和总生存率总体呈下降趋势。
值得注意的是，这些高危特征虽然与较差的 PFS 及更高的骨髓瘤相关死亡风险有关，但对于疾病尚未进展、却因感染等其他原因死亡的情况，研究并未发现这些高危特征与这类非肿瘤原因风险升高存在显著关联。
这提示，高危患者结局较差可能更多与疾病本身的生物学特征有关，而不能简单归因于 CAR-T 治疗。
3. 前 6 个月的治疗失败，并不都是骨髓瘤进展
这是特别值得留意的一组数据。
研究记录了两个不同时间段发生的 PFS 事件：
• 输注后前 6 个月：共发生 91 例 PFS 事件，其中 53 例（58%）归因于骨髓瘤进展。
• 输注后达到或超过 6 个月：共发生 102 例 PFS 事件，其中 85 例（83%）归因于骨髓瘤进展。
换句话说，早期发生的 PFS 事件中，骨髓瘤进展所占比例相对较低；较晚发生的事件中，骨髓瘤进展占比则更高。
这也提示 CAR-T 治疗后较早发生的不良结局，不全是 CAR-T 没能控制住骨髓瘤，有相当一部分是患者没能扛过治疗相关的并发症，肿瘤本身可能还处于缓解状态。
研究共记录了 99 例死亡，其中 44 例归因于骨髓瘤进展，24 例归因于感染，另有部分与早期或迟发性免疫相关毒性有关。
因此，在关注疾病缓解的同时，感染防治、不良反应监测和长期随访同样重要。
4. 哪些因素与前 6 个月的治疗失败有关？
研究者在有机会完成至少 6 个月随访、或此前已经发生事件的 501 例患者中进行了分析。
在控制其他纳入模型的因素后，以下特征与输注后 6 个月内发生治疗失败的可能性升高独立相关：
其中，ECOG 评分是医生用于评估患者体能状态和日常活动能力的指标，评分越高，通常表示活动能力和自理能力受限越明显。
研究者进一步分别分析输注后不足 6 个月和达到/超过 6 个月的风险关联，结果发现：
主要与前 6 个月治疗失败相关的因素
• 既往接受 BCMA 靶向治疗
• ECOG 体能状态评分 ≥2
• 存在髓外病变
主要与 6 个月及以后治疗失败相关的因素
• 功能性高危
• 研究定义的高危遗传学异常
两个时间段均存在显著关联的因素：
• 治疗前铁蛋白升高
这也是本研究的核心发现：并非所有高危因素都在相同时间段表现出相同的预后影响。
5. 更早使用 CAR-T，是否能改善高危患者的结局？
研究还专门分析了较早线接受西达基奥仑赛的患者。
在 598 例患者中，只有 95 例是在接受过 1～3 线既往治疗后使用西达基奥仑赛，其余 503 例在超过 3 线治疗后使用。
在这 95 例较早线治疗患者中，部分高危特征仍与较低的 PFS 相关。
例如，具有研究定义的高危遗传学异常的患者，12 个月无进展生存率为 51%，而没有相应异常的患者为 87%，差异具有统计学意义。
不过，功能性高危和髓外病变对应的差异在这一较小亚组中未达到统计学显著。
研究者特别指出，更早线接受 CAR-T 的患者数量较少，还需要更大样本的研究验证高危因素在这一阶段的预后价值。因此，本研究不能直接证明把 CAR-T 前移就一定能消除高危因素的不利影响，也不能据此判断哪一个治疗时机最适合某位患者。
三 有何启发：这些发现能给临床治疗带来哪些启发？
1. 为什么髓外病变与早期治疗失败关系更密切？
研究者认为，髓外病变可能具有更复杂的遗传学特征、更强的细胞增殖能力，以及不利于免疫细胞发挥作用的肿瘤微环境。这些因素可能使 CAR-T 细胞难以充分发挥作用，或影响治疗反应的持久性。
对于存在髓外病变的患者，研究者提出了值得进一步探索的方向，包括优化桥接治疗、CAR-T 后巩固或维持治疗、双特异性抗体联合方案，以及在特定情况下联合放疗等。
但这些目前主要属于需要前瞻性研究验证的策略，不能据此认为髓外病变患者都应该在 CAR-T 后常规增加维持治疗。
2. 既往接受过 BCMA 靶向治疗，为什么可能影响后续 CAR-T 疗效？
研究者提出了几种可能的解释。
例如，既往 BCMA 靶向治疗可能伴随靶抗原表达下调或丢失、T 细胞功能耗竭，也可能反映出患者疾病本身更具难治性。
既往研究提示，患者上一次接受 BCMA 靶向治疗后的缓解持续时间，以及距离下一次 BCMA 靶向治疗的间隔，可能影响后续疗效。
不过，本研究此前接受过 BCMA 靶向治疗的患者仅有 47 例，占总人群的 7.9%，不足以进一步明确不同 BCMA 药物、治疗顺序及间隔时间各自的影响。
因此，不能仅凭“以前用过 BCMA 药物”这一点，就认定后续 BCMA CAR-T 一定无效，更不能从本研究直接推导出最佳治疗顺序。具体治疗选择仍需结合既往治疗反应、耐药情况和其他可选方案综合评估。
3. 为什么功能性高危和遗传学高危的影响更多体现在较晚阶段？
这是研究者讨论的另一个重点。
研究者认为，CAR-T 治疗早期的疗效可能更多依赖 CAR-T 细胞扩增和初期肿瘤清除能力。但随着时间推移，能否维持长期疾病控制，可能越来越受到骨髓瘤自身生物学特征、克隆演化、抗原逃逸、肿瘤微环境变化以及 T 细胞功能状态等因素的影响。
因此，部分患者即使在治疗早期取得了较好的缓解，仍有可能在后续随访中出现疾病进展。这也为研究 CAR-T 后的巩固或维持治疗提供了思路：能否通过后续干预，进一步延长高危患者的缓解时间？
目前已有相关临床试验在探索免疫调节剂、CELMoD 类药物、双特异性抗体等策略，但仍需要研究结果来确定哪些患者真正能够获益，以及如何平衡疗效与额外治疗负担。
4. 如何理解铁蛋白升高与治疗失败的关系？
铁蛋白通常被大家熟悉为与体内铁储存有关的检查指标，但在肿瘤和免疫治疗场景中，它还可能反映炎症反应、疾病负荷或其他身体状态变化。
研究者推测，治疗前铁蛋白升高可能综合反映了肿瘤和患者自身的多方面因素，因此与早期及较晚发生的不良结局均有关联。
但它不是骨髓瘤特异性指标，也不能单凭一次铁蛋白升高，就认定患者属于 CAR-T 高失败风险人群。
5. 研究有哪些局限？
虽然这项研究纳入了 598 例真实世界患者，在分析高危特征与治疗后不同时间段结局的关系方面提供了有价值的信息，但仍有几点需要注意。
首先，这是一项回顾性观察研究。
不同医学中心在患者评估、感染预防、不良反应管理等方面可能存在差异。疗效和毒性由各中心研究者报告，并未全部经过统一的审核。
因此，研究发现的是相关性，而不是这些因素必然导致治疗失败的因果关系。
其次，中位随访时间只有 10.6 个月。
这意味着研究目前更适合分析治疗初期和相对较早阶段的风险，尚不足以全面判断三年、五年乃至更长期的缓解情况。
第三，部分亚组人数较少。
例如，髓外病变患者约占 11%，既往接受 BCMA 靶向治疗者不足 10%，可能影响进一步分层分析的可靠性。
第四，较早线治疗患者较少。
只有 95 例患者在既往 1～3 线治疗后接受了西达基奥仑赛。因此，研究尚不能充分回答不同高危患者是否都能从 CAR-T 前移中获得相同程度的获益。
最后，高危定义和研究人群也存在适用范围限制。随着更有效治疗向更早线应用，高危细胞遗传学与功能性高危的定义可能发生变化，未来需重新验证其预后意义。
总结
每次在线上线下看到CAR-T治疗后多年仍保持缓解的病友故事，都是让人非常开心和备受鼓舞的。毕竟，对于多发性骨髓瘤这样一种治疗周期漫长、可能反复复发的疾病来说，能有机会获得深度且持久的缓解，甚至在相当长一段时间里不用继续接受骨髓瘤药物治疗，本身就是非常重要的进步。
但与此同时，我们也需要看到，CAR-T 并不是所有人都能获得长期缓解的保证，更不是输注完成后就可以不用再考虑复发和其他健康风险。
这篇研究让我们看到，即使是西达基奥仑赛这样疗效突出的产品，在不同患者身上依然可能出现截然不同的治疗结局。有的人早期就出现进展，有的人可能在较长时间后再次复发；有些患者面临的主要风险甚至不是骨髓瘤进展本身，而是感染或治疗相关并发症。
当然，整理分享这些信息不是为了给准备接受 CAR-T 的家人添加焦虑，也不是为了让已经接受 CAR-T 治疗的家人对自己的选择产生怀疑。恰恰相反，了解得越充分，我们越能明白：
为什么医生在决定 CAR-T 治疗时，要反复评估疾病状态、髓外病变、遗传学特征、既往治疗史和身体状况；为什么输注后的感染管理和定期随访同样重要；为什么获得深度缓解后，仍然需要保持对疾病变化的关注。
而且，高危特征与风险升高相关，并不等于具有这些特征的患者就无法从 CAR-T 中获益。 研究中和我们实际接触的病友中依然有不少高危患者取得了缓解，甚至在较长随访期间持续保持疾病控制。
医学研究持续揭示那些尚未解决的问题，并不是否定已有的治疗进步，而是为了让更多患者有机会获得更好的结局。希望今后随着 CAR-T 治疗进一步优化、治疗时机和后续管理策略更加成熟，看到数量越来越多、缓解时间越来越长的病友故事。
丹娜
骨髓瘤之家 社群负责人 各位家人好，我是丹娜，骨髓瘤之家的社群管理员，也是一名骨髓瘤病友家属。
从 2020 年初刚确诊时的天塌了，到陪父亲熬过复发、做完 CAR-T，如今看着他重新找回高质量的生活，我深知这条路有多难，但跌宕起伏的过程中也深刻验证了：绝望从来不是终点，而是希望的起点。
从求助、自助到助人的这几年，我接触了超过 2000 个骨髓瘤家庭，帮大家梳理病情、整理病历、分享前沿资讯、推介诊疗路径。如果你或者家人刚确诊骨髓瘤感到迷茫，或者治疗中遇到了坎儿，可以扫码加我微信申请入群交流。咱们群里有很多中老年病友家属，打字慢没关系，加了微信后时间方便的话，咱们直接语音慢慢说。
因为自己淋过雨，所以想为更多人撑把伞。前面的路，咱们一起努力走好，大家一定都能长长久久的，让我们一起功能治愈！
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内容整理、排版：雨泽 | 审核：丹娜信息来源：
https://doi.org/10.1038/s41408-026-01649-x
声明：本文中涉及的信息仅供骨髓瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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