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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经彻底改变了复发或难治性B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗结局，并且即将对实体瘤患者产生重大影响。然而，抗肿瘤反应常伴随免疫过度活化导致的急性毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）以及免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）。
近日《Annual Review of Medicine》（IF=22.1）发表综述，讨论了这些毒性的临床表现、评估、管理、风险因素和病理生理学，并简要描述了新兴的毒性缓解策略。
引言
CAR T细胞疗法已彻底改变成人、青少年及儿童复发或难治性B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗。目前美国食品药品监督管理局已批准六种靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞产品，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
CAR T疗法的成功不仅在于其治愈潜力，更关键的是，它有望在避免化疗和放疗带来的慢性健康风险（对儿童而言还包括发育问题）的同时提高生活质量。然而它也存在局限性，其中之一就是其急性毒性。许多正在进行的研究旨在提高CAR T细胞疗法的疗效（特别是在实体瘤中），同时限制由病理性免疫过度活化引起的全身性损伤和多器官功能障碍的毒性。
本文描述了四种最常见的CAR T细胞疗法介导的毒性：CRS、ICANS、ICAHT和IEC-HS的临床表现、评估、管理、风险因素和病理生理学。虽然本文也会讨论关于预防和管理CAR T细胞毒性的新兴治疗策略，但并非毒性管理的全面指南。
细胞因子释放综合征
CRS是CAR T细胞疗法后最早且最常见的毒性，它建立了一种高炎症状态，从而促进了其他毒性的发展。
临床表现
CRS的发病时间、持续时间和严重程度多变，受患者年龄、疾病类型和负荷、所用产品及既存合并症等多种因素影响。通常在输注后3-10天内发病，但也可能数小时内即开始或延迟至2周后。最早体征是心动过速，紧接着出现发热和全身症状。许多患者CRS严重程度仅限于此，但也有患者会出现中重度症状，有时需要重症监护。重度CRS（sCRS）类似于血管舒张性休克，伴有低血压、灌注不良、毛细血管渗漏、肺水肿、低氧和终末器官损伤，可导致死亡。
分级与管理
已开发了多种CRS分级工具。早期CAR T细胞试验使用不同系统，但Lee标准应用最广。通过国际共识努力，Lee标准后来被修改为美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识分级系统，该系统使用三个便于使用的临床标准：发热、低血压和低氧（表1）。对于诊断CRS，起病初期必须出现发热，但在病程后续阶段则无需持续发热，因为患者通常会频繁使用退热药和免疫调节剂。随着严重程度的增加，CRS的分级主要依据低血压和/或低氧血症的出现，以及为纠正这些症状所需的干预措施（表1）。当发热、低血压和低氧血症全部缓解时，即可认为CRS已消退（缓解），即使这些毒性反应仍存在残留后遗症（例如，肾功能或肝功能障碍）。
支持治疗（如退热药）是处理低级别CRS的主要方法。但必须注意排除和处理其他潜在病因，主要是感染。获取血培养并使用经验性广谱抗微生物药物覆盖至关重要，尤其是许多患者存在中性粒细胞减少。对于更严重或迁延性CRS，除了针对低血压、低氧和器官功能障碍的支持治好了外，白细胞介素-6受体（IL-6R）阻断抗体托珠单抗是首选的二线管理药物。临床医生通常最初对低血压采用静脉输液治疗；然而，鉴于CRS的血管舒张性病理生理和毛细血管渗漏倾向，对于持续性低血压应尽早（例如，第二次静脉推注液体后）转为使用血管加压药。低氧初始应采用无创措施管理，并根据患者对呼吸支持的需求升级治疗。通常来说，建议尽早使用托珠单抗以预防重度（3–5级）CRS；虽然最多可能需要给药三剂，但除首剂外，后续剂量应与皮质类固醇联合使用。
有观点认为，皮质类固醇可能通过抑制CAR T细胞和旁观者髓系细胞的增殖及细胞因子产生而降低CAR T细胞疗效。但数据存在矛盾，部分研究报告大剂量类固醇给药后CAR T细胞持久性更差、总生存期降低，而其他研究发现疗效和总体反应无差异。
虽然托珠单抗和皮质类固醇已显著降低了sCRS的发生率，但当它们无法充分控制时，尚无明确的CRS管理标准。司妥昔单抗（IL-6单抗）和阿那白滞素（anakinra；IL-1R拮抗剂）作为三线药物受到青睐，因为它们似乎在治疗其他CAR T细胞毒性方面有效。这些及其他药物是正在进行的临床试验的主题。
sCRS常伴有严重的急性血细胞减少和凝血功能障碍。血小板和红细胞输注至关重要，尤其是因为严重的低纤维蛋白原血症、消耗性凝血病，偶尔还有弥散性血管内凝血（DIC）是sCRS的后期表现。应频繁监测凝血因子（包括纤维蛋白原），并酌情输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀。有趣的是，凝血病的发生可能提示血管内皮损伤，并可能促使或在重度ICANS(sICANS)的发展中起关键作用。
风险因素
清淋化疗对CAR T细胞疗效至关重要，但也与sCRS风险增加相关，尤其是氟达拉滨和环磷酰胺方案。CAR T细胞的强劲扩增和输注时的高肿瘤负荷是CRS发生的常见风险因素。一般而言，靶向CD19的CAR T细胞比靶向BCMA的更容易发生CRS，含有CD28共刺激域的比含有4-1BB的更易发生，但sCRS的发生率相似。
内皮激活与应激指数（EASIX）是预测接受异基因干细胞移植成人患者内皮激活和并发症的经过充分验证的评分。对于接受CD19 CAR T细胞产品的患者，已开发出改良EASIX（mEASIX）评分，纳入C反应蛋白、血小板和乳酸脱氢酶的指标。回顾性研究中的基线mEASIX评分可预测sCRS和DIC或严重消耗性凝血病。仍需前瞻性研究进行验证。
病理生理学
CAR T细胞、肿瘤细胞和髓系细胞三联体：CAR T细胞诱导的肿瘤细胞焦亡（一种高度炎症性的细胞死亡方式）启动CRS。焦亡释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进炎症小体依赖性巨噬细胞和单核细胞活化及其后续的IL-1、IL-1β和IL-6产生（图1）。临床前研究及患者中使用阿那白滞素、托珠单抗和司妥昔单抗的高效预防和辅助治疗均表明，IL-1R和IL-6R信号通路在CRS的发生中起着关键作用。除IL-1β和IL-6外，活化的CAR T细胞、巨噬细胞和单核细胞还会产生强烈的自分泌和旁分泌促炎微环境，包括干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α/CCL3、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1/CCL2、IL-2、IL-8和IL-10。这种自我强化的细胞因子环路可进一步募集和激活更多的免疫细胞。
活化的内皮细胞：IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1以及CD40/CD40L相互作用激活内皮细胞，后者是CRS中IL-6的主要生产者。巨噬细胞产生的诱导型一氧化氮合酶刺激一氧化氮产生，导致血管舒张和血流动力学不稳定。血管生成素2（ANG2）/TIE2信号破坏内皮紧密连接，增加血管通透性，允许免疫细胞和炎性细胞因子流入。通过这种方式，内皮激活创建了另一个基本的正反馈循环，即渗漏的血管系统激活并招募更多的免疫细胞。
冯·维勒布兰德（Von Willebrand）因子在内皮激活时也释放出来。血小板和冯·维勒布兰德因子在受损的内皮上积聚，形成微血栓，可能导致DIC。不稳定的血管系统导致血流动力学功能障碍和毛细血管渗漏综合征，若持续可导致多器官功能障碍。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征
ICANS是CAR T细胞疗法后患者第二常见的毒性，几乎总是伴随或在CRS发生后出现。幸运的是，通过早期干预和积极的支持性护理，ICANS几乎总是可逆的。
临床表现
ICANS是一种临床诊断，需在特定临床背景下出现特定的神经系统后遗症。一般而言，ICANS与CRS同时发生或在其后数天内出现；然而，也有报道显示可在输注后3–4周延迟发生。早期症状包括书写改变、震颤和/或认知减慢。低级别ICANS的表现包括震颤、书写困难、表达性语言障碍、注意力受损、意识模糊、失用症和轻度嗜睡。免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（表2）是一种简便易行的10分制筛查工具，可用于识别ICANS有时较为隐匿的起病，并为分级提供客观评估依据。表达性失语，尤其是找词困难，似乎是ICANS的早期症状；一项研究显示，85%的受试者在发生严重神经毒性之前先出现此症状。重度ICANS（sICANS）是上述初始症状的进展，表现为全面性失语、意识迟钝、癫痫发作、昏迷、颅内压增高和/或弥漫性脑水肿。症状通常可逆，经治疗后多在5–10天内缓解，但也可能出现迁延病程。
分级与管理
ASTCT共识分级系统始于ICE评分，并增加了意识水平、癫痫发作、运动无力以及颅内压增高或脑水肿体征的评估（表3）。
对于年龄小于12岁的患者，通常使用康奈尔儿童谵妄评估量表（CAPD）评分（进行替代评估，但这一方法可能很快会被改良的ICE评分所取代，该改良版本更适合年幼儿童或在基线期存在发育障碍的成人患者。低级别ICANS仅表现为ICE或CAPD评分的轻度异常（1级），或在此基础上合并意识水平改变（2级）。重度ICANS则包括ICE或CAPD评分显著异常、意识水平严重抑制、癫痫发作、深度运动功能障碍和/或颅内压增高或脑水肿的客观证据。建议从细胞输注开始即使用ICE或CAPD评分进行密切监测，并在诊断ICANS后增加评估频次。需要特别强调的是，虽然需要排除感染、卒中等其他病因，但启动ICANS管理的措施不应因等待影像学结果而延误。
与CRS不同，皮质类固醇作为一线治疗使用，因为没有专门针对ICANS病因的药物。根据患者和产品不同，临床医生可能对1级毒性使用或不使用皮质类固醇，但普遍接受所有2级及以上ICANS患者应接受皮质类固醇治疗。早期或预防性使用皮质类固醇的试验显示可降低CRS和ICANS的严重程度和持续时间，但仍有待验证。虽然细胞因子在sICANS中起作用，但托珠单抗禁用于孤立性ICANS，因为它不通过血脑屏障，可导致IL-6在血清中浓度梯度增加而进入中枢神经系统；然而，即使存在ICANS，也应将其用于sCRS，但需要仔细监测患者，因为给药后可能出现更高的sICANS发生率。一项多中心回顾性分析支持司妥昔单抗（可中和循环IL-6）在治疗托珠单抗或皮质类固醇难治性CRS和ICANS方面的疗效。回顾性数据表明，鉴于阿那白滞素能够通过血脑屏障，它也可能对类固醇难治性ICANS有用。一项I期试验证明了预防性使用阿那白滞素在限制ICANS发生率方面的安全性和有效性。最后，一些团体发表了案例报道，表明在诊断或治疗性腰椎穿刺期间鞘内注射氢化可的松或化疗药物可以快速逆转sICANS。无论使用何种疗法，高质量的支持性护理、频繁监测、细胞输注前的左乙拉西坦（抗癫痫药）预防，以及对2级及以上ICANS的预防都至关重要。
风险因素
神经系统合并症（包括中枢神经系统疾病、既往中枢神经系统放疗和甲氨蝶呤毒性）在接受CAR T细胞治疗的患者中并不少见，可能使患者易患ICANS。ICANS发生的独立危险因素包括：体内CAR T细胞快速扩增、重度CRS（sCRS）、细胞因子水平快速升高、高热、血管内皮细胞活化。
病理生理学
CD19 CAR T细胞治疗后神经毒性发生率较高，可能由于壁细胞上低水平的CD19表达；然而，ICANS主要由全身性和血脑屏障处活化的内皮驱动，使高浓度的细胞因子和活化的免疫细胞得以进入大脑和脑脊液（图1）。活化的CAR T细胞和髓系细胞通过IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ、MCP-1和TNF-α激活血脑屏障内皮，增加其通透性。周细胞是正常情况下包绕血脑屏障的保护性基质细胞，在暴露于IFN-γ和TNF-α后，对血脑屏障的覆盖减少。应激的周细胞也产生IL-6和血管内皮生长因子（VEGF），破坏内皮紧密连接，增加细胞因子和免疫细胞的浸润。暴露于IL-1β后，活化的星形胶质细胞通过产生VEGF-α促进血脑屏障渗漏。
对sICANS患者的脑脊液评估、神经影像学和尸检研究证实了血脑屏障破坏、免疫细胞浸润、细胞因子水平升高以及多灶性血栓性微血管病的形成。在sICANS患者中，升高的ANG2/ANG1比值和升高的冯·维勒布兰德因子是内皮功能障碍和高凝状态的证据，可导致颅内高压、脑水肿、微血栓和DIC。
在sICANS患者的尸检中观察到星形胶质细胞损伤的证据。活化的小胶质细胞通过局部细胞因子产生导致神经元损伤。与浸润的巨噬细胞一起，活化的小胶质细胞也产生兴奋性神经递质，可引起癫痫发作。脑脊液中谷氨酸和喹啉酸水平的升高与ICANS相关。此外，促炎的小胶质细胞无法执行其稳态免疫调节功能，如突触修剪和清除细胞碎片，导致认知功能障碍。
免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征
IEC-HS是一种新兴的毒性，现被认为是一个独立于sCRS的独特实体。一个ASTCT共识小组将IEC-HS定义为"病理和生化高炎症综合征的发展，其特征包括：
（1）具有巨噬细胞活化/HLH的特征，
（2）可归因于IEC治疗，
（3）与血细胞减少的进展或新发、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症凝血病和/或转氨酶升高相关"。
临床表现
鉴于病理生理学相似（即病理性T细胞活化导致的高炎症状态），IEC-HS的症状与CRS有显著重叠。然而，IEC-HS通常在输注后至少2周出现，并且在sCRS之后或与之连续发生。实时诊断IEC-HS仍存在挑战，因为并非所有HLH的经典标准都适用，并且与CRS有显著重叠，尤其是当终末器官功能障碍源于CRS时。为了区分IEC-HS与CRS，IEC-HS诊断不需要发热，但需要显著升高的铁蛋白。适度的高铁蛋白血症应促使对其他病因进行评估。这方面的铁蛋白具体cutoff值尚未确定，并且可能因CAR产品而异。
分级与管理
鉴于与CRS的重叠，IEC-HS的管理与托珠单抗难治性CRS并无明显不同，应开始高剂量皮质类固醇（如果尚未使用）。阿那白滞素已成功用于治疗其他原因引起的HLH，在IEC-HS中获得了显著的案例报道支持，正式研究正在进行中。基于其在治疗干细胞移植相关HLH中的成功，芦可替尼已用于阿那白滞素难治性IEC-HS，但有加重血细胞减少和感染的风险。最后，依托泊苷在治疗难治性HLH方面有悠久历史，但在IEC-HS中使用应谨慎，因其可能对CAR T细胞有细胞毒性。
风险因素
基线升高的CRP和铁蛋白、血小板减少症和中性粒细胞减少症与IEC-HS风险相关。区分IEC-HS与ICAHT的风险因素尚不清楚。由于未明原因，BCMA和CD22 CAR T细胞比CD19 CAR T细胞有更高的IEC-HS及相关凝血病发生率。随着其表现与CRS的更好区分，IEC-HS的独立风险因素将被识别。
病理生理学
IEC-HS是一种严重的高炎症综合征，其特征是极高的高铁蛋白血症、血细胞减少、发热、转氨酶升高和/或凝血病，类似于HLH（图1）。活化的CAR T细胞产生的IFN-γ和TNF-α，以及活化的巨噬细胞产生的TNF-α、铁蛋白、IL-6和IL-1-β形成了一个强大的正反馈循环。延迟升高的TNF-α、IFN-γ、颗粒酶B、IL-1RA、IL-6、IL-10和IL-18可将IEC-HS与sCRS区分开。IEC-HS患者具有更高水平的可溶性血管细胞粘附分子1（VCAM1），提示内皮激活是另一个关键驱动因素，并且，随之而来的内皮功能障碍导致出血和凝血病成为主要结果，可引起多器官损伤。迫切需要对IEC-HS的潜在机制进行研究，因为它与CAR T细胞肿瘤控制的不良预后相关，并可导致危及生命的并发症。
免疫效应细胞相关血液毒性
ICAHT定义为CAR T细胞输注后早期（30天内）或晚期（30天后）发生的一种或多种血细胞减少。早期ICAHT常与淋巴细胞清除化疗或难治性白血病预期的血细胞减少难以区分。晚期ICAHT在临床上更具相关性且可归因。持续的骨髓抑制导致的长期血细胞减少增加了对CD19 CAR T细胞有反应患者的感染风险（这些患者通常也因B细胞发育不全而伴有低丙种球蛋白血症），并导致CAR T细胞相关的发病率和非复发死亡率。
临床表现
血细胞减少是临床试验中最常报告的≥3级不良事件之一。清淋化疗后的急性血细胞减少是预期的，但患者通常会在接下来几周内恢复。当细胞减少症未能恢复、复发（双相性细胞减少）或延迟出现（CAR T细胞输注后数周至数月）时，应怀疑ICAHT。多达三分之一的接受某些CD19 CAR T细胞治疗的患者会出现晚期ICAHT。血细胞减少可能持续数周、数月，或在极少数情况下持续数年，并可能影响一个或多个造血谱系，增加致命性不可控出血、凝血病、严重感染、极度疲劳和较差疾病预后的风险。
分级与管理
由于严重且长期的中性粒细胞减少带来危及生命的感染风险，一个专家小组以中性粒细胞减少的深度和持续时间为基础制定了ICAHT分级系统。在使用生长因子前，应通过检查骨髓排除疾病进展、病毒抑制和骨髓增生异常综合征等其他病因。如果高度怀疑，可在输注后30天前进行。管理是支持性的，包括针对中性粒细胞减少的输血和生长因子。细菌、真菌和病毒预防也至关重要。对于之前有冷冻保存产品的患者，自体造血干细胞移植（HSCT）可能增加多能干细胞储备。在某些情况下可能需要进行异基因HSCT，尽管有显著风险。
风险因素
ICAHT在靶向CD19、CD22和BCMA的CAR T细胞中均有观察到，但CD22 CAR T细胞发生凝血病的风险更高。风险因素因产品、疾病适应症、患者人群和临床研究而异，但CAR T细胞输注时的基线血细胞减少是ICAHT的主要预测因素。CAR-HEMATOTOX评分结合了与造血储备（即绝对中性粒细胞计数、血红蛋白和血小板计数）和炎症状态（即CRP和铁蛋白）相关的基线因素，以识别长时间中性粒细胞减少高风险患者。随着ICAHT病理生理学的理解，其他风险因素或将被识别。
病理生理学
早期ICAHT可能归因于既往治疗、疾病或清淋化疗，而持续性、复发性和晚发性ICAHT的病因仍未知，可能复杂且多因素，并可能因受累细胞谱系而异。HSCT挽救ICAHT的有效性支持造血干细胞（HSC）破坏是主要的潜在因素。既往治疗（特别是化疗和放疗）以及持续高水平的促炎细胞因子破坏了造血微环境，而该微环境对HSC稳态自我更新和多谱系增殖至关重要。长期升高的细胞因子水平、疾病复发、感染和疗法诱导的白血病谱系转换是ICAHT病因的其他可能因素。
毒性管理与预防的新兴策略
目前对CAR T毒性的治疗主要提供支持治疗，并试图控制高炎症状态直到其消退。新兴的预测模型和优先考虑毒性预防的替代策略为接受CAR T细胞治疗的患者带来了改善前景的希望。迫切需要确定ICAHT和IEC-HS的病因和有效治疗方法。
预测模型的使用
人工智能和算法在预测模型中的应用具有患者风险分层、早期干预和迭代方法为更安全的CAR T细胞产品及给药提供信息的潜力。
患者风险分层及预防性或早期干预：预防性和早期干预策略在预防sCRS和sICANS方面已显示出临床疗效。预测模型可识别可能受益于预防性治疗或加强监测并预期早期干预的患者。mEASIX评分通过常规实验室检查易于获得，在回顾性模型中，在成人和儿童细胞输注后不久测量，可预测sCRS和sICANS。CAR-HEMATOTOX评分在清淋化疗前评估，因此允许对长期中性粒细胞减少进行早期风险分层。然而这些评分系统尚未在所有患者人群和恶性肿瘤亚型中得到验证。为了满足这一需求，近期开发并验证了适用于所有成人B细胞和浆细胞恶性肿瘤的早期ICAHT预测模型（early ICAHT Prediction Models，简称eIPMs)。eIPMs还整合了已知可预测长期血细胞减少的早期输注后炎症标志物，并产生连续概率；但尚未在儿童中得到验证。
细胞和分子谱分析为更安全的CAR T细胞设计和实施提供信息：下一代预测模型需要深入的治疗前后细胞和分子谱分析，以识别赋予毒性风险的疾病和CAR T细胞产品的基线和治疗后特性。后续机制研究将确定已识别的细胞相互作用和分子通路如何驱动各种毒性，特别是对于IEC-HS、ICAHT和难治性sCRS或sICANS，从而为更安全的CAR T细胞产品设计和给药提供信息。
解决健康不平等问题：预测模型的好坏取决于其数据基础。目前，大多数接受CAR T细胞治疗的患者是居住在治疗机构附近的中高社会经济阶层的非西班牙裔白人患者，享有医疗保险，这凸显了巨大的医疗不平等，以及缺乏大量患者人群的反应和毒性数据。此外，除了mEASIX，大多数预测模型已在成人患者中得到验证，但仍需在儿童中进行验证或完善。
毒性更低的CAR T细胞产品
虽然大多数CRS和ICANS病例可通过药物控制，但更安全的CAR T细胞产品可能减少类固醇和免疫调节剂的使用，降低CAR T细胞的经济和后勤挑战，并可能扩大CAR T细胞对目前因毒性风险不符合资格的患者的可及性。
修饰CAR和CAR T细胞组分：大量正在进行的临床前研究正在评估可最大限度降低CAR T细胞毒性的修饰CAR组分。较低亲和力的CAR与较短的靶点相互作用时间已显示出较低的毒性特征，同时保持疗效。正在研究替代的CD3信号域、更少的免疫受体酪氨酸活化位点，或将抗原识别域与信号域分离，以调节T细胞信号传导。虽然CD28共刺激的CAR T细胞更容易发生CRS，但可通过与替代铰链区和跨膜区配对来缓解。多重筛选方法正在评估替代的共刺激配对以实现更安全的CAR T细胞。对内源性T细胞受体和其他刺激性成分的基因操作也在进行中。
CAR T细胞内在安全机制：基因操作能够在空间和时间上以正向或负向方式控制CAR T细胞功能。达沙替尼，一种FDA批准的酪酪氨酸激酶抑制剂，能快速可逆地抑制CD3ζ/ZAP70依赖性CAR信号传导。用于严重毒性病例的小分子诱导性开关和CAR T细胞清除开关允许医疗团队暂时或永久关闭CAR T细胞，并有一些临床可行性的证据。下一代自调节安全机制使CAR T细胞能够感知局部炎症并相应地实时调整其信号传导。
细胞因子调节策略
由于CAR T细胞毒性主要由超生理剂量的细胞因子驱动，大量临床和临床前证据支持靶向细胞因子环境以预防或减轻CAR T细胞毒性。
细胞因子抑制：除了抑制IL-6R和IL-1R信号传导外，正在进行的临床前和临床研究也在评估靶向细胞因子的疗法。通过lenzilumab抑制GM-CSF可限制sCRS和ICANS的发生率，并降低MCP-1、IL-6、IL-8、CXCL10、TNF-α、IFN-γ和IL-1Ra的水平。Emapalumab（抗IFN-γ）已显示对重度和难治性CRS有效，可在不影响血液恶性肿瘤中CAR T细胞疗效的情况下破坏巨噬细胞活化，并且已获FDA批准用于原发性HLH，表明其可能用于IEC-HS，尽管专家们对此仍有争议。使用依那西普（TNF-α拮抗剂）或阿达木单抗（抗TNF-α）阻断TNF-α可减轻CRS和ICANS。芦可替尼（JAK1/2抑制剂）或itacitinib（JAK1抑制剂）可抑制多种细胞因子受体下游的信号传导，并已显示出对难治性CRS的临床疗效。
环境调节性CAR T细胞：装甲CAR T细胞可调节其局部环境。在CAR T细胞中基因敲除或敲低GM-CSF或IL-6可防止其产生髓系刺激细胞因子。或者，CAR T细胞可设计为产生拮抗特定细胞因子的抗体片段。其他装甲CAR T细胞采用嵌合融合受体细胞因子沉降方法，细胞外细胞因子受体域从环境中清除促炎细胞因子，而细胞内T细胞有利的信号传导域支持T细胞功能。通过诱导表达或膜锚定的方式控制CAR T细胞细胞因子的产生，可限制细胞因子的全身分布和效应。
需优先关注的领域
最后，作者提出三个需要优先关注的领域：
• DAMP介导的髓系细胞活化——作为起始事件。
• 内皮功能障碍——作为导致器官衰竭的广泛性基础病理改变。
• 重度经治患者的造血功能受损——作为重要危险因素，尤其与IEC-HS和ICAHT密切相关。
损伤相关分子模式和髓系活化：活化的CAR T细胞产生大量穿孔素和颗粒酶，诱导caspase-3依赖性肿瘤细胞焦亡。这种细胞死亡方式启动了高炎症级联反应，依赖于DAMP的产生和巨噬细胞的活化。通过亲和力调节CAR或调节穿孔素和颗粒酶，可以将CAR T细胞介导的肿瘤细胞杀伤转向凋亡。或者，限制或吸附焦亡释放的DAMPs的方法可以减轻巨噬细胞活化及随后的毒性发展。
内皮激活与功能障碍：内皮激活引发并维持了CRS、ICANS和IEC-HS的病理生理学。实际上，一些最危险和危及生命的CAR T细胞相关症状就是由血管内皮激活和功能障碍引起的。CAR T细胞领域可以借鉴造血干细胞移植后管理中使用抗血栓药物去纤苷的经验，该药促进内皮稳定，并已显示在限制ICANS发生率和sICANS持续时间方面有效。补体抑制在改善其他内皮损伤综合征方面取得了成功。
造血健康与试验设计机会窗（window of opportunity trial design）：基础造血储备差是ICAHT和IEC-HS的主要促成因素。输血产品和生长因子（例如促血小板生成素受体激动剂，在某些禁忌的白血病中除外）可以增强免疫储备以抵御感染、出血和免疫失调。最值得注意的是，CAR T细胞试验设计机会窗口可能不仅对提高疗效至关重要，而且对限制毒性也至关重要，因为目前大多数接受CAR T细胞治疗的患者都经过过度治疗，可能复发过一次或多次，并且造血健康受损。
结论
CAR T细胞疗法是治疗复发或难治性血液恶性肿瘤的重要方法，但具有特定的高炎症毒性，可通过早期识别和干预来缓解。随着CAR T细胞疗法的持续和扩大使用，对这些毒性的理解将不断演变，从而为未来的管理和风险分层改进提供信息。随着对毒性管理的改进，CAR T细胞疗法可能在血液恶性肿瘤的一线治疗中发挥作用，并进一步适应于治疗其他恶性肿瘤，如实体瘤。
要点总结
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR T细胞疗法最早且最常见的毒性，反映了针对靶细胞参与的高炎症免疫反应。
通过早期识别症状和给予托珠单抗，可以缓解CRS毒性。
CAR T细胞疗法的神经后遗症，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可能发生，但通过早期识别和积极的症状管理，几乎总是可逆的。
免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）是一种新兴毒性，表现为巨噬细胞活化或HLH的特征以及显著的高铁蛋白血症。
虽然IEC-HS的病理生理学在很大程度上仍未知，但炎症细胞因子的延迟升高和内皮激活似乎是其临床特征的驱动因素。
晚期免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）可导致长期骨髓抑制，从而增加CAR T细胞相关的发病率和非复发死亡率。
未来的CAR T细胞疗法可以通过使用预测模型识别严重毒性风险患者、改良CAR T细胞产品以减轻高炎症反应，以及在CAR T细胞输注前进行免疫调节来主动减轻高炎症反应而得到改进。
未来议题
活化的CAR T细胞和旁观者免疫细胞产生的细胞因子环境对额外细胞的招募、活化和极化产生深远的多维影响。
内皮激活是CAR T细胞和其他免疫疗法引起的全身高炎症免疫反应的主要驱动因素，并引发许多最危险的症状。来自其他临床学科的专业知识可能为预防或管理免疫相关内皮功能障碍提供信息。
环境调节性CAR T细胞有潜力减轻毒性，并克服治疗实体瘤时出现的额外挑战。
缺乏合适的模型限制了毒性（特别是如IEC-HS和ICAHT等新兴毒性）机制和治疗的研究。
随着新辅助免疫治疗在治疗实体恶性肿瘤中的新兴作用，试验设计机会窗口应评估早期CAR T细胞干预可能带来的安全性增强和疗效提升。
参考文献 Annu Rev Med. 2026 Jan;77(1):219-237. doi: 10.1146/annurev-med-050224-120336.
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