CarT全流程患者管理

Danna丹娜

前言
CAR-T细胞治疗全流程管理涉及多个环节，
通常包括采集患者外周血单个核细胞，
在细胞培养期间给予桥接治疗、
清淋治疗、细胞回输、
回输后毒副反应处理、
缓解后长期随访等。

这些环节在整个CAR-T治疗全流程中尤为重要。
因此，在接受CAR-T细胞治疗前，
患者及家属提早了解治疗全流程，
有助于配合医生开展治疗，
同时提高护理技巧，
还可建立治疗信心，
以便更好地面对治疗过程中
可能出现的副反应，
进而做到早知晓、早预防、早处理、早康复。






单采前的评估与检查
采集前医护人员会充分评估您的安全情况，以期预防或减少采集相关不良反应。评估项目包括采集对象的原发病和全身基本情况，包括病史、疾病相关症状、生命体征、静脉情况及药物过敏史等。
一般状况评估：
症状
生命体征
体能状况评估（ECOG评分）

实验室检查：
血/尿/便常规
生化全项
凝血功能
感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、HIV）
乙肝病毒DNA、
巨细胞病毒DNA

既往治疗
既往治疗药物需有一定洗脱期


carT的制备

CAR-T细胞的制备流程主要包括：单个核细胞的分离提取、T细胞的分离与活化、T细胞的基因修饰、CAR-T细胞的质量控制及放行、CAR-T细胞回输等环节，制备及质控放行全程一般需要21天。   

CAR-T细胞产品作为一种“活的”特殊生物技术药物，采用《药品生产管理规范》（GMP）来监管的药物生产，对生产过程的质量控制提出了更高的要求。2018年我国颁布了《CAR-T细胞治疗生产质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》，指出CAR-T细胞需要在具有GMP生产条件的清洁室中制备。CAR-T细胞终产品制备洁净室需达到IS05级标准，配备空气处理系统、监控及报警系统、环境检测设备等。

根据cGMP标准规定，需要对制备过程每一个步骤进行质量控制并提供详细、规范CAR-T细胞终产品的放行规则，其中包括细胞的活力、纯度、安全性和效力检测报告。放行要求细胞活力＞70%，纯度要求CD3+细胞＞80%，并检测CD3+CAR-T细胞的比率。安全性检测要求CAR-T细胞中不得检出细菌、真菌、内毒素、支原体、具有病毒复制能力的逆转录病毒或慢病毒，以及制备过程中的试剂或磁珠残留。效力检测包括体外杀伤实验及细胞因子释放水平。






carT的桥接治疗
桥接治疗的定义和目的桥接治疗是指在单采和CAR-T输注前清淋预处理之间的治疗措施，是一种短期治疗。

其目的就是减少肿瘤负荷、快速缓解症状，维持CAR-T制备期间疾病控制、防止疾病进展，帮助患者平稳渡过CAR-T制备期，得以顺利输注CAR-T，同时减少CAR-T治疗的不良反应。

桥接治疗的内容和人群选择
桥接治疗内容主要包括：化疗和/或靶向治疗、免疫治疗、放疗。
人群选择：是否进行桥接治疗，取决于患者治疗史，先前治疗的副作用严重程度和耐药程度，有无特定的合并症，肿瘤的负荷量，以及CAR-T细胞输注的预期时间等诸多因素。一般肿瘤负荷比较高，或者疾病进展很快的患者需进行桥接治疗。
如果预计CAR-T细胞制备期短，此期间患者疾病稳定、肿瘤负荷低，可以省略桥接疗法。
一般体力评分小于3分、疼痛评分小于4分，非大包块、未产生临近脏器压迫症状的患者，无需桥接治疗。
理想情况下，桥接疗法不应引起重大并发症，例如感染、出血或任何可能干扰计划中的淋巴细胞清除疗法和CAR-T细胞输注的器官功能障碍。

第三篇：清淋

由于CAR-T细胞对于人体免疫系统来说属于“陌生人”，如果直接输注可能导致CAR-T细胞被免疫系统清除（淋巴细胞是主力军）而无法发挥治疗疾病的作用。
因此，输注前要进行淋巴细胞清除化疗，清除患者体内正常的淋巴细胞后创造一个有利于CAR-T细胞存活和生长的环境，还能上调肿瘤免疫原性和改善疾病控制。

此外，在CAR-T细胞输注前给予清除淋巴细胞预处理，可显著增强CAR-T细胞抗肿瘤活性和持久性。

检查项目：生命体征检测、脏器功能检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、超敏C反应蛋白和铁蛋白检测等。

清淋预处理方案的选择和时间安排
目前常用的预处理方案包括：环磷酰胺单药或环磷酰胺联合氟达拉滨预处理方案
具体用法参考Flu联合CyFlu 30mg/m2，静脉滴注，第1-3天；Cy 500mg/m2，静脉滴注，第1-3天
清淋应在CAR-T产品制备完成后进行。
目前多数中心在患者接受CAR-T细胞输注前5天开始，清淋预处理后至少休息2天。如果CAR-T输注延迟≥4周，建议二次清淋，同时考虑患者健康状况、血细胞计数和既往氟达拉滨暴露情况，临床医生根据患者的实际情况酌情对清淋化疗方案剂量做出调整。

清淋预处理方案的相关不良反应清淋预处理的潜在并发症包括全血细胞减少、免疫抑制、感染、神经毒性、出血性膀胱炎、心包炎、肾损伤或肝损伤，医生会密切监护并实时处理，适当调整剂量。

第四篇：回输
回输前需要进行的检查评估回输需要再次综合评估患者临床状态，包括生命体征（体温、血压、血氧饱和度、心率）、有无活动性感染以及器官功能。
若出现活动性感染、新发GVHD（移植物抗宿主病）或预处理化疗相关的严重不良反应（如心肺功能不全、严重低血压等），应推迟细胞输注。
对于发热，应在输注前积极控制感染，经验抗感染治疗同时以非甾体类解热镇痛药物处理。

1) 回输前需确认制备好的CAR-T产品是患者本人的，并进行患者状态确认，包括一般状态确认，包括一般状况评估和实验室检查。
2) 回输前30-60分钟遵医嘱使用对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物（如氯苯那敏或苯海拉明）进行预处理。
3) 在患者输注前和回输后，临床医生会确保有足够的托珠单抗和相应的急救设备可用。
4) 回输期间以及回输后禁止使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

回输后的副作用以及不良反应的种类相对较多，大多数患者在输注过程中或在之后的几天或几周经历一些常见副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血液学毒性和其他副作用。

但全人源CAR-T细胞产品相关不良事件发生比率较低，患者无需过于担心，请谨遵医嘱配合治疗打消顾虑。

细胞因子释放综合征（CRS）很多骨髓瘤患者经CAR-T细胞治疗后会出现CRS，大多数程度较轻（3-4级CRS的发生率为5%左右），经积极治疗后好转。

CRS的临床表现多样，与受累的组织器官有关，其中发热是最常见的首发表现。
如果在治疗过程中发生CRS，多数是可控的，请不要慌张，配合医生积极治疗。医生一般先对CRS进行分级评估（按严重程度分为1-4级），对患者进行密切监护，并予以相应的治疗措施。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS） ICANS又称神经毒性，可能会出现头痛、震颤、轻度到重度的精神错乱、说话或理解语言困难、昏迷。一般在回输后几分钟或几小时内发生。但通常情况下ICANS预后良好，早诊断、早预防是管理的重要手段。

短期疗效评估：在CAR-T细胞输注后第28天进行短期疗效评估。

近期效果评估：在CAR-T输注后第60天及90天进行近期效果评估。

最后：长期随访
长期随访时间：
第一年内，每3个月对疾病进行一次全面的体格、血液及骨髓检查等；
第二年内，应每3-6个月进行一次全面评估；
第三年内及以后，每6-12个月或根据临床情况进行全面评估。

随访内容：M蛋白定量、血清蛋白电泳、免疫固定电泳及骨髓轻链检测、骨髓细胞学监测及MRD检测，如有髓外浸润者，还应完善相关影像学检查，包括皮肤、软组织、淋巴结、肝、脾及中枢系统等MRI，必要时行PET-CT检查。
如怀疑疾病进展，应考虑进行包括细胞遗传学和FISH评估在内的检查。

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