骨髓瘤领域的“双抗”药物vs CART

Danna丹娜

一、双特异性抗体（双抗）简介  
双抗是一种通过基因工程技术设计的单克隆抗体，能同时结合两种不同的抗原或表位。在肿瘤治疗中，其设计通常包括：  
1. 一端靶向肿瘤抗原（如多发性骨髓瘤中的BCMA、GPRC5D、FcRH5等），精准定位癌细胞；  
2. 另一端激活免疫细胞（如结合T细胞的CD3），招募并激活免疫系统杀伤肿瘤。  
这种“桥梁”作用可增强抗肿瘤免疫应答，尤其适用于传统疗法无效的复发/难治性患者。


双抗药物的关键靶点与获批药物
双抗通过同时结合肿瘤细胞抗原（如BCMA、GPRC5D、FcRH5）和免疫细胞（如T细胞的CD3），激活免疫系统杀伤肿瘤。
目前针对骨髓瘤的主要双抗药物包括：
1. BCMA×CD3双抗
   -（B细胞成熟抗原）靶向双抗
   - Tecvayli（teclistamab）：首个获批的BCMA双抗，客观缓解率（ORR）约63%，中位无进展生存期（PFS）11.3个月
   - 埃纳妥单抗（elranatamab）：ORR达61%，中位PFS达17.2个月，总生存期（OS）24.6个月，是目前BCMA双抗中PFS最长的药物。  
   - Linvoseltamab：ORR为71%，完全缓解（CR）率46%，12个月持续缓解率78%，且对高危患者（如髓外病变）有效。  

2. GPRC5D×CD3双抗
   - Talvey（talquetamab）：ORR约73%，中位PFS未达到，但皮肤、指甲毒性（如味觉改变、脱发）较显著。  

3. FcRH5靶向双抗
   - Cevostamab（临床阶段）：FcRH5×CD3双抗，早期数据显示潜力。

4.组合疗法（三靶点）
   - Talquetamab＋Teclistamab：ORR达80%，CR率52%，12个月持续缓解率91%，但感染风险显著增加（3/4级感染发生率34%）。  


CAR-T vs. 双抗：如何选择？  

选择建议 ：两者均为免疫疗法，但机制和特点不同，需结合患者情况选择。

1. 优先考虑CAR-T的情况：
   - 多次复发（如≥4线治疗失败）、肿瘤负荷高；  
   - 体能状态较好，可耐受细胞因子风暴风险；  
   - 希望获得长期缓解甚至治愈可能。  

2. 优先考虑双抗的情况：
   - 需快速控制病情（无需等待CAR-T制备）；  
   - 高龄、体能较弱或合并症多；  
   - BCMA-CAR-T治疗后复发（可换用GPRC5D双抗）。  
      总结：双抗是现成药物，即用型，适合高龄、体弱或急需快速控制病情的患者，但长期使用可能累积成本。  


三、双抗的临床挑战与优化方向
1. 耐药性问题：部分患者因抗原逃逸（如BCMA表达下调）对双抗耐药，联合靶向不同抗原（如BCMA+GPRC5D）可提高疗效。例如，RedirecTT-1研究显示，Teclistamab联合Talquetamab的ORR达96.3%。  
2. 感染风险：双抗治疗中3/4级感染发生率可达30%-40%，需加强预防性抗生素和免疫球蛋白替代。  
3. 给药频率优化：部分药物（如Linvoseltamab）在达到缓解后可将给药间隔从每周延长至每4周，提高便利性。  

四、未来趋势与治疗策略
1. 序贯治疗：先使用CAR-T获得深度缓解，再以双抗维持，或反之，可能延长生存期。  
2. 联合靶向治疗：双抗与免疫调节剂（如达雷妥尤单抗）联用，可增强疗效。TRIMM-2研究中，Talquetamab联合达雷妥尤单抗的ORR达93.3%。  
3. 个体化选择：根据患者基因特征（如TP53突变）、髓外病变、既往治疗线数等综合决策。  

五、总结
双抗药物（如Tecvayli、Talvey、埃纳妥单抗）为复发难治性骨髓瘤提供了高效且相对安全的治疗选择，尤其在CAR-T不可及或不适用时优势显著。与CAR-T相比，双抗的即用性、耐受性更佳，但需权衡长期感染风险。双抗（如Tecvayli、Talvey）和CAR-T（如BCMA-CAR-T）均为骨髓瘤重要突破，但需根据患者体能、经济条件、肿瘤生物学特征等综合决策。未来，联合疗法和序贯策略可能进一步突破疗效瓶颈。  

提示：具体治疗方案需结合患者体能状态、经济条件及疾病特征，由血液科医生综合评估后制定。

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