骨痛MBD--怎么缓解？

Donna

     本期科普下多发性骨髓瘤骨病（MM bone diseases，以下简称MBD）的相关知识*。
     这是大多数骨髓瘤患者都会遇到的问题，是一个带有广泛性或者普遍性的话题。

       在骨髓瘤并发症，即所谓的CRAB——高钙血症、肾脏损害、贫血以及骨质破坏中，骨病占有突出的位置，数据显示初诊骨髓瘤患者中高达80%存在溶骨性损害。
      因此，骨病是多发性骨髓瘤最常见的问题。
     关于MBD的定义：骨放射学检查包括X线平片、CT/低剂量CT、MRI（磁共振成像）或PET-CT（正电子发射计算机断层显像）上可见一个或一个以上穿凿样溶骨性骨破坏病灶（≥5mm）。
     关于MBD的特征：骨痛，常为疾病的首发症状或患者就医的主要原因之一，1/2~2/3的骨髓瘤患者因骨痛就诊。
     许多患者因为骨痛，反复在外科/骨科/疼痛科就诊，临床上常误诊为神经痛、腰肌劳损、椎间盘突出及风湿痛等。
     骨痛部位以腰骶部最为常见，其次是胸背部、四肢，以及无法描述具体部位的全身骨骼疼痛，以腰骶部、胸背部最为常见，约占90%。早期疼痛较轻，可为游走性（疼痛部位不固定）或间歇性（时有时无），易被误认为“风湿痛”“神经痛”。
     后期疼痛较剧烈，活动、负重或咳嗽时加重。部分患者无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现骨质破坏，比如颅骨、骨盆等部位。
    骨并发症包括骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫症状和高钙血症等。病理性骨折发生在肋骨和胸椎可导致胸廓畸形，发生在胸椎、腰椎可导致脊髓压迫症状。骨髓瘤细胞由骨髓向骨质、骨膜及邻近组织浸润时还可致局部形成肿块，导致骨骼变形。
     骨质破坏可发生在多发性骨髓瘤的整个病程中，不仅严重影响患者自主生活能力和生活质量，甚至会缩短患者生存时间。

为什么骨髓瘤容易发生MBD？如何确诊？

    MBD的发生，简言之，是骨髓瘤细胞与骨细胞、成骨细胞及破骨细胞相互作用，最终导致骨代谢和骨重塑失衡的结果。
      正常的骨骼由成骨细胞与破骨细胞相互作用的动态平衡维持。破骨细胞功能活跃与成骨细胞成熟受抑制，导致骨吸收与骨形成平衡失调，最终导致了MBD的发生。
      MBD的诊断主要依据是影像学检查：对于头颅、四肢长骨的MBD检查，目前X线仍是首选。全身低剂量CT扫描可早期发现骨皮质破坏及新发的溶骨性病变。
     全身MRI无电离辐射，可一次全身大范围成像，是目前最敏感的骨髓成像技术，也是评估骨髓瘤骨髓浸润的金标准。
     PET-CT可早期发现全身活动性病灶，是检测骨髓瘤伴骨质破坏的良好手段，也可以评估髓外浸润及MRD（微小残留病）。
MBD如何治疗？有哪些治疗选择？
     MBD的治疗目标包括：
（1）缓解疼痛，降低血钙，改善生活质量；
（2）治疗及预防骨质破坏导致的一系列症状；
（3）控制肿瘤进展，延长生存期。
      MBD的治疗包括原发病治疗和对症支持治疗，其中原发病的规范化整体治疗是MBD治疗的基石。
    换句话说，治疗MBD，首先要有效地抗骨髓瘤治疗，降低肿瘤负荷，阻断或延长骨髓瘤病理进程，尽可能获得更好的缓解，避免骨质破坏进一步加重。
     针对MBD的主要治疗药物包括双膦酸盐和单克隆抗体—地舒单抗。
      一、一般治疗
     除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生钙丢失。
    长期卧床可能导致压疮、加重骨质疏松和肌肉萎缩，甚至坠积性肺炎，及增加下肢深静脉血栓的发生率。
     应鼓励患者适当活动，如步行、游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应使用有软垫的硬板床。
      二、双膦酸盐治疗
      双膦酸盐类药物种类繁多，相比较而言，唑来膦酸在降低骨质破坏的严重影响及改善生存方面均有优势。应用双膦酸盐治疗，应严格遵医嘱进行。初始阶段应用唑来膦酸至少12个月。
     如果12个月后获得≥非常好的部分缓解（VGPR）的疗效，可以减少给药频率为每2-3个月一次，或者根据骨病严重程度适当延长给药间隔。
      如果12个月时仍未达到VGPR，则需要持续每月应用唑来膦酸直至疗效≥VGPR，然后可以考虑降低给药频率或停用。
     当疾病出现复发后，需要重新开始双膦酸盐治疗。

       三、伴有肾损害，建议地舒单抗
      对于伴有肾脏损害的骨髓瘤患者，优先选用地舒单抗治疗。地舒单抗皮下注射，给药方便，门诊即可完成。当给药超过24个月，且骨髓瘤疗效达到≥VGPR时，可以考虑降低给药频次甚至停用。
     接受地舒单抗治疗的患者，尤其是伴有肾功能损害的患者，均需要补充钙片及维生素D；血钙高的患者在血钙水平降至正常后开始补充。
     定期监测血清钙、维生素D、磷及镁的水平，以评估是否需要额外补充。
     四、外科/骨科治疗
    所有骨髓瘤患者均应基于病史、体格检查、实验室检查及影像学检查，全面评估发生骨相关事件的风险。
     发生骨相关事件高风险的患者在给予抗骨病药物治疗的同时，还应考虑早期进行外科干预。
     疼痛性脊柱压缩性骨折的患者推荐进行经皮椎体成形术或椎体成形术。
     对这部分患者来说，外科/骨科手术可快速缓解症状，改善生活质量，预防及治疗长骨病理性骨折、脊柱不稳、脊髓压迫、髓外浆细胞瘤、周围神经卡压等。
     五：放疗
     对于化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，可采用局部放疗，可以有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛，局部放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。
六、止痛剂的使用
     若患者出现严重疼痛时，需要在医生的指导下，需选择止痛药物。
     处方类止痛药的应用应遵照世卫组织的“止痛阶梯原则”，尽量避免自行使用或小心使用非甾体类抗炎药，因其有肾脏功能损害及胃肠道刺激等不良反应。
七、钙的补充。
     MBD发病初期，由于破骨细胞功能活跃，成骨细胞活性受抑制，骨代谢处于失衡状态，骨质破坏导致骨骼中的钙被动员出来，血中游离钙增多。此时不宜补充钙剂。随着疾病得到控制，骨质破坏和游离钙减少，此时补充钙剂可以改善骨骼钙不足，有助于MBD的治疗。
     维生素D为钙吸收及正常骨重塑所必需。接受双膦酸盐/地舒单抗治疗的患者，在血钙水平正常后应在医生指导下补充钙剂及维生素D。
      颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）是一种少见但严重的双膦酸盐/地舒单抗相关不良事件。
    文献报道，长期使用双膦酸盐治疗的MM患者的ONJ发病率为1.8%~12.8%。
     地舒单抗发生ONJ的风险与唑来膦酸无明显差别。
     治疗前及治疗期间要全面评估口腔健康状况并进行必要的预防。在拔牙及任何口腔侵入性操作前后均应暂停双膦酸盐及地舒单抗，且操作前要进行抗生素的预防性治疗。
     发生ONJ的患者应停止使用双膦酸盐。大多数ONJ中位4（2~6）个月能够获得愈合，后续可以重新开始双膦酸盐/地舒单抗治疗。
     对于需要接受侵入性牙科操作的MM患者，推荐6个月（操作前3个月及操作后3个月）的无双膦酸盐/地舒单抗围手术期。侵入性牙科操作前1 d至操作后3 d需要应用抗生素预防性抗感染治疗，可以选用青霉素联合或不联合β内酰胺酶抑制剂及甲硝唑。
MBD骨痛治疗小结：
     有效治疗MM是控制MBD的根本和关键所在。
     双膦酸盐及地舒单抗是目前MBD的标准治疗。
    综合考虑费用、便利度、患者偏好、不良反应等多方面的因素后选择其中的一种。
     在获得进一步的研究数据之前，目前优选唑来膦酸；对伴有肾损害的患者优选地舒单抗。
     在应用抗MBD药物的同时必须注意预防肾功能损害、低钙血症及ONJ。
    某些特殊情况下，如脊柱骨折、难以控制的疼痛、承重骨的骨折，需要应用PKP、PVP、放疗及外科手术治疗。

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